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1、体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求,目录,2,3,溯源,意 义,溯源是IVD最基本的要求,没有溯源的IVD测量系统会存在哪些问题?1.量值准确度无法表达（不确定度）2.测量结果之间不具有可比性3.导致错误的诊断和治疗4.产品质量控制的缺乏,溯源的意义,测量结果的溯源性,可靠性,结果可比,量值传递准确度有效性,空间时间,辅助诊断,TG项目举例：以各自校准物校准后测量同一份正常血清,为什么要溯源-举例,计量可比性,检验医学的目标,临床样本测量结果具有,溯源,定 义,术语和定义,溯源性的说明,1.参照对象；2.校准等级序列；3.时间顺序（技术更新）；4.多输入量情况；5.不能保证不发生错误；6.隐形
2、校准情况；7.规范表述：计量溯源性,校准物质,质量控制物质,参考物质,有证参考物质,测量标准,参照对象,不确定度和互换性,溯源相关术语,质量控制物质,校准物质,有证参考物质,H&S,IQC&EQA,H&S,CAL,参考物质,CAL、ME,测量标准,C&U,C&U,参考物质,测量标准,参照对象,关系,溯源就是校准物x的量值通过校准向测量结果y传递的过程,溯源就是使用同一源进行校准系统的测量结果，要在最大程度上保证所得到的测量结果之间具有可比性,溯源,通过校准将计量学高一级的物质/程序的真实度传递给下一级的物质/程序,溯源,基本要求,1.通过校准实现2.估计结果分散性,计量学有效,不确定度,赋值,
3、测量结果的可靠程度,溯源的总体要求,溯源,1.处于不同校准等级的校准物、正确度控制物质的量值溯源2.只要求到产品校准物等级（ISO17511：2003已经把样本结果列入溯源链，样本测量终端用户实施，没有明确提及溯源性）,1.处于不同校准等级的校准物、正确度控制物质、样本测量结果的溯源（修订中）2.试剂“标准化”，试剂与校准物的关系3.测量终端用户进行，但测量结果的溯源主体是生产者,2013年ILAC-P10：作为有效的计量溯源性证明的证书中应包含溯源性和测量不确定度信息,测量结果,量值,1.定量测量（Ratio&interval scales）2.定性测量（以定量结果为基础）,适用范围,首先通
4、过文件规定的不间断的校准链：各级校准文件,定义,测量结果与参照对象联系起来的特性：量值的传递，从上到下在文件中要有量值，也就是赋值文件对于一个产品而言，性能验证是建立在量值准确可靠（也就是具有溯源性）的前提下，当然，“具有溯源性”这词包含的情况较多,定义,每一校准等级对不确定度的贡献要考虑：不确定度的评定文件，每一校准等级又包括两个方面的来源（校准物质、校准过程）除了校准贡献外，同时还应有校准物特性和方法特性方面的贡献：主要有均匀性、稳定性。,定义,建立溯源性的过程就是赋值的全过程（各校准等级）测量：方法学考察统计处理：合理、有效的统计方法（赋值和性能评价中数据的取舍）不确定度评估：科学、有效
5、、合理结果报告：表述正确、严谨,技术方面,计量溯源性的描述：简洁而不简单,校准等级：各等级校准方案，应包括物质、方法、影响因素的研究、每个阶段赋值不确定度的评估、所用统计技术的描述,溯源、量值传递：参照-测量结果/赋值结果,ISO 17511,1.当测量项目参照对象（测量标准）具有较高级别（非产品级）的计量学水平时（源头表述）：试剂盒测量结果或校准物赋值溯源至XXX国家参考物质（试剂盒标准化或校准物赋值时，使用XXX国家标准物质作为校准物，进行校准传递，保证测量结果或校准物赋值的溯源性）,规范的表述,2.当测量项目参照对象（单位定义、程序）具有较高级别的计量学水平时：试剂盒测量结果或校准物赋值
6、溯源至SI单位或XXX参考测量程序（参考测量程序的有效性、地位）,规范的表述,3.1测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等级时：工作校准物赋值时使用纯物质工作校准物赋值时使用血清使用替代物质（声称溯源至制造商的工作校准品）,规范的表述,3.2测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等级时：EIA、ID-MS等定值方法：不应声称溯源至EIA、ID-MS等方法（声称溯源至制造商的工作校准品）,规范的表述,3.3测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等级时：比对方式：属于内部程序（工作校准品）；如果没有通过比对确定校准物量值和或不确定度，只是简单的比对，原则上不属
7、于溯源。,规范的表述,校准（与量值直接关联）举例：量值传递应讲究有效， 外推应合理（线性，外推可以，非线性，外推风险较大）什么是有效：IU/ML=NG/ML AFP在AFP 1st RP(IS) 104 IU，在溯源时应考虑其实际含量（纯度、水分等）、分子量（预期用途、细胞培养和肿瘤来源的是否有区别）等 信息后可以进行这两个单位的换算尽量缩短溯源中的校准等级,溯源性保证,产品级（溯源链中最低级别）校准物的使用：1.不符合量值溯源要求，没有任何机构赋予校准物该功能；2.使用者实验室（制造商）无法进行质量控制；3.校准物说明书给出的只是标示值（同有证参考物质区分），产品级别的校准物不是测量标准（计
8、量上更高级别）；4.在其说明书上明确了预期校准的系统（两个方面的问题不清楚，系统由仪器和试剂组成，仪器是明确的，试剂信息在其说明书中并未明确。这其中存在两种情况：1.XXX系统，指XXX仪器及其声称配套的试剂所赋的值；2. XXX仪器、校准物制造商自己的试剂，第二种情况比较常见,溯源性保证,产品级（溯源链中最低级别）校准物的使用：对于测量而言，仪器大部分只是提供测量信号输出（相对、比较），其量值传递的关键在于试剂本身, 加上产品校准物的量值亦真亦假，因此使用最低级别的校准物进行的量值传递无法保证量值可靠性；同时应考虑校准物的互换性（不同厂家试剂的反应性可能尽不相同）从量值溯源的角度看：如果试剂
9、盒使用的是标准化的方法（参考方法），那么每个厂家的结果在线性范围内是可比的。但事实上，每个厂家试剂成分、原料来源、稳定性、配制方法、以及样本试剂体积比等方面各有差异，在同样的线性范围下、使用该校准物校准后测量结果之间还是否可比。,溯源性保证,对溯源的要求,溯源,实 施,参考测量系统,标准化（参考系统）,参考测量方法,一致化,参考物质,参考实验室,实现溯源的途径,ICP-MS、ID-MS、分光光度法酶学、血脂、代谢物和小分子、无机离子、血细胞,参考物质,参考测量实验室,参考测量程序,我国参考测量体系的建立情况,国际上的RMP,国际上的CRM,溯源链,一级参考测量程序,制造商选择的测量程序,一级参
10、考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,定义,等级组成：基本与原版保持一致溯源图：类别的重新划分（JCTLM2008年会议）系统（校准物+试剂）：测量结果的溯源性,溯源标准修订进展情况,一级参考测量程序,一级参考物质,一级/适用的RM&RMP：绝大多数情况下指纯品,定义,一级参考测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,二级/较高级RM&RMP：考虑互换性，参考物质或血清盘,定义,一级参考测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,RM：符合ISO 15194 RMP：符合ISO 15193,
11、定义,一级参考测量程序,定义,用户的常规测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,有效的系统（校准物和试剂）,一级参考测量程序,制造商选择的测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,1,老版,修订,SI,制造商选择的测量程序,二级参考物质,二级参考测量程序,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,2,老版,一级参考物质,一级参考测量程序,非SI,一级参考测量程序,制造商选择的测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,工作校准物,制造商常设的测
12、量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,修订,2,SI,制造商选择的测量程序,二级参考测量程序,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,3,老版,一级参考物质,一级参考测量程序,二级参考物质,非SI,一级参考测量程序,制造商选择的测量程序,一级参考物质,二级参考物质CAL,二级参考测量程序WHO,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,3,非SI,修订,制造商选择的测量程序,二级参考物质,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,4,老版,一级参考物质,二级参考测量程序,一级参考
13、测量程序,非SI,一级参考测量程序,制造商选择的测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序（H）,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,修订,4,非SI,制造商选择的测量程序,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,5,老版,非SI,一级参考测量程序,一级参考物质,二级参考物质,二级参考测量程序,一级参考测量程序,制造商选择的测量程序,一级参考物质,二级参考物质（pools or panels）,二级参考测量程序,工作校准物,制造商常设的测量程序,产品校准物,样本结果,用户的常规测量程序,非SI,修订,5,计
14、量学溯源校准应具备以下条件：1.测量的量2.程序结果之间的关系3.校准物互换性不满足时，不能保证常规样本结果向参考测量程序的溯源,溯源校准确认,计量学溯源校准确认：1.工作校准物的互换性评估2.产品校准品考虑互换性（实际样本）3.斜率与截距4.产品校准品定值（使用人源样本组）,溯源校准确认,建立溯源性时的考虑,测量结果/赋值结果量值通过参照对象进行量值传递测量程序存在多个输入量，每个输入量均应分别溯源关键影响因素应进行相关验证/确认法定计量范围内的设备的计量，其他内部确认数据处理的科学性考虑校准物互换性科学合理评定不确定度报告的规范性,总体考虑,技术局限性（物质的量）,分析物的异质性（亚型、衍
15、生物）,描述困难（酶、抗体、糖蛋白）,特异性与选择性不同（胆红素）,分析物复杂性（总蛋白）,样本特殊处理（修饰）,被测量定义的不足（血清、血浆、尿液）,校准链,例如，测量模型：,对象：所有输入量,例如，试剂纯度、称量、温度（测量、试剂、样本）、pH、时间、波长,对象：关键影响量,互换性：考虑其互换性，不是必须具有互换性,互换性与基质效应：数学关系一致性可修正(CRM),30年前，酶,互换性与可互换物质,互换性举例-工作校准物,互换性举例-产品校准物,赋值及不确定度,赋值,1.赋值方法的选择2.统计技术的选择（M&M）3.可接受标准的制定4.赋值方式的选择,校准值修正,系统偏移,2.评估关键因素
16、：1/3、1/10,1.识别影响因素：可能影响结果的所有方面,3.正确表达：末位对齐、有效位数、扩展因子,不确定度,4.预期用途：确认不确定度是否满足终端用户要求,总结,通过减少校准次数来降低不确定度,不确定度,规定每个校准等级的目标不确定度,正确理解、看待不确定度,建立溯源性的基本要素,建立溯源性的基本要素,描述被测量,对于化学结构清楚：被测量明确(Glu、Crea),对于生物大分子：存在不同亚型，每个型别的测量在临床应用上意义不大(HCG、HGB)，此时被测量代表一组分子（生理属性），通常选用其片段嵌入方式(单抗、多抗)、分离(酶解),被测量,对于被测量复杂/不稳定：(TP、TBIL),溯
17、源首先要确定被测量,该情况下，尽管声称不同程序测量结果会有差异，但仍假设：测量部分代表整个分子,被测量,当被测量和测量的量不一致时，在说明书中一定要注明！,例如，当被测量为代表时，应在说明书及溯源文件中明确其代表部分(CYK-19、CYFRA21-1),被测量,选择参照对象,SI单位,国际计量委员会（CIPM）在1994年成立了物质的量咨询委员会（CCQM），临时确认以下测量原理可能会作为一级参考测量程序：同位素稀释/质谱（ID/MS）、库仑法、重量法、滴定法，用于重量摩尔渗透浓度测定的冰点降低法等。,测量程序,选择参考测量程序：“决定性方法”与一级参考测量程序,测量程序,CRM,RM:RMP
18、（ISO Guide 34 and/or ISO 15194）,被测量,特性值,不确定度,预期用途,注意事项,测量标准,更替,测量标准选择举例,发布权威机构,证书情况,材料来源,性状和制备情况,基质效应和互换性,参考物质（标准物质）,公认水平,预期用途,物质、分析物确认,程序的考察、科学性、严谨性(没有明确的溯源和不确定度，制造商负责证明符合预期用途),测量标准：工作校准品,测量程序：内部程序,溯源的最后一种情况：无更高级别测量标准和程序,选择参照对象,回收/修正,常规方法之间的比对，不属于溯源范畴但建立溯源性后可以通过比对等方式进行确认(试用),CRM&RM,校正系数/关键点,选择校准,方法
19、：所校准方法的建立、确认和验证（回收）,PM（主成分/重组/片段）,物质：校准物质的评价和相关声明,溯源性的建立举例,MP（选择的）,GBW&GBW(E)（基质）,（生化）产品溯源性-建立GLU测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,MP（选择的）,ERM AD-453（纯物质）,（生化）产品溯源性-建立LDH测量结果的溯源性,RM（IFCC RMP）,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,GBW&GBW(E)(基质),MP（选择的）,ERM AD-455（纯物质）,（生化）产品溯源
20、性-建立CK-MB测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,回收（修正）,内部程序,MP（选择的）,分光光度法,（生化）产品溯源性-建立TBil测量结果的溯源性,SRM 916,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物(替代物),常规样本的测量结果,GBW&GBW(E)(基质),MP（选择的）,内部程序（文献）,（生化）产品溯源性-建立IMA测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物(替代物),常规样本的测量结果,方法定义的,方法标准化,内部程序,MP（选择的）,纯物质
21、,（生化）产品溯源性-建立CO2测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物(替代物),常规样本的测量结果,检测原理,内部程序,MP（选择的）,提纯的纯物质,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,回收（修正）,（体液）产品溯源性-建立RBP（尿液）测量结果的溯源性,内部程序,纯物质（HGB）,（体液）产品溯源性-建立潜血（尿液）测量结果的溯源性,按照细胞中含量校准,尿干化学（终端的）,常规样本的测量结果,半定量,内部程序,MP（选择的）,ICSH RMP,FCM,（体液）产品溯源性-建立PLT（血液）测量结果
22、的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物(模拟物),常规样本的测量结果,RM（RMP）,MP（选择的）,国际约定的测量程序,（体液）产品溯源性-建立凝血时间（血液）测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物(模拟物),常规样本的测量结果,质控血浆,MP（选择的）,WHO 赋值方案,（免疫）产品溯源性-建立HCG测量结果的溯源性,RM（3rd、4th）,工作校准物（基质）,RMP（终端的）,常规样本的测量结果,RM（RMP）,MP（选择的）,赋值方案,（免疫）产品溯源性-建立AFP测量结果的溯源性,RM（RMP）,工作校准
23、物,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,5%，正确理解不确定度,MP（选择的）,（免疫）产品溯源性-建立TSH测量结果的溯源性,工作校准物,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,RM（RMP）,不同且相互关联,MP（选择的）,WHO 1978,（免疫）产品溯源性-建立Insulin测量结果的溯源性,66/304,工作校准物,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,RM（RMP）,MP（选择的）,纯物质,（免疫）产品溯源性-建立PCT测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准
24、物（重组）,常规样本的测量结果,内部程序,回收（修正）,MP（选择的）,1116-NS-19-9,（免疫）产品溯源性-建立CA19-9测量结果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,参照RIA,内部程序：溯源至使用1116-NS-19-9校准的内部测量程序,回收（修正）,MP（选择的）,分离、提取、鉴定,（核酸）产品溯源性-建立UU测量结果的溯源性,核酸：纯度、浓度,工作校准物,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,UU,MW,MP（选择的）,06/202（Type 16）,（核酸）产品溯源性-建立HPV测量结
25、果的溯源性,工作校准物（基质）,MP（常设的）,RMP（终端的）,产品校准物,常规样本的测量结果,RM（ RMP）,IU（GEq）,MP（选择的）,甲氧西林,（药敏试验）产品溯源性-建立耐甲氧西林菌测量结果的溯源性,RM（RMP）,工作校准物,RMP（终端的）,常规样本的测量结果,ATCC 25923,微生物鉴定(定性)产品讨论-金葡鉴定,RMP（终端的）,常规样本的测量结果,分离鉴定(四种方法),质控,定性试验,用户常规测量程序（SBT、SSO、SSP）,SBT、SSO、SSP(序量),样本分型结果,测序（定性）产品讨论-HLA等位基因检测,已知分型的DNA,IMGT/HLA,常见的关于溯源
26、图举例-不规范表述,常见的关于溯源图举例-不规范表述,常见的关于溯源图举例-不规范表述,规范的溯源图举例,溯源性相关研究资料,溯源性,概述（包括校准确认）,参考测量的标准化,常规测量的标准化,校准品赋值（源的选择）,试剂标准化,基质效应和互换性,不确定度,完整的溯源资料-举例,总结,总结,溯源的最终目的是使得测量结果跨时空可比,正确看待溯源，不要简单的认为“我们有溯源，我们的质量很好”，“合理”评定每一校准等级引入的不确定度,溯源等级中，商业化产品校准物属于产品级别的校准物，不具有较高级别的计量等级,标准化是实现溯源的根本途径，一致化不是真正意义上的溯源（可持续性差），一致化的目标是实现标准化,谢谢！,
