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1、口服降糖药治疗,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪 非磺脲类药物:瑞格列奈增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,各类口服降糖药的作用部位,格列奈类磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制
2、剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.17.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（%） 7.5血压（mmHg） 130/80- 140/90 体重指数（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良,IDF/WPR2002,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，有降脂改善微循环作用最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,口服降糖药适应症,用于治
3、疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,对口服药的要求,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻
4、肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无
5、蓄积作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,双胍类药物,种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类药物优点（二甲双胍）,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、
6、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用,双胍类药物副作用,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物化学结构,匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,罗格列酮,曲格列酮,格列酮类的作用机制,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转
7、化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目leptin 和 TNF-分泌(?),?,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,de novo 合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23
8、%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮罗格列酮,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用,主要副作用为消化道反
9、应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,2型糖尿病联合治疗的意义,UKPDS：2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET)第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(
10、A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C)HbA1c控制在7%以下病例 A(%) B(%) C(%)3年5047446年3437349年242813,2型糖尿病联合降糖疗法的目的,改善糖代谢改善细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态降低并发症的发生率和病死率,2型糖尿病联合降糖疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c 7.5 %联合应用作用机制不同的药物发辉不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 uni
11、ts/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),治疗程序,2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）,肥胖的诊断标准,肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗,亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI2325kg/m2肥胖：BMI25或腰围90cm(男性) 80cm(女性),其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI2530kg/m2肥胖：BMI30或腰围102cm(男性) 88cm(女性),*National Heart, Lung and Blood Institute(NHL
12、B) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用格列酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,2型糖尿病患者治疗原则,2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖药及胰岛素，需要时全天胰岛素治疗单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,谢 谢 ！,
