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1、肿瘤冷冻消融治疗,XXX,Targeted Cryoablation,肿瘤冷冻消融治疗从肝癌说起。,20世纪80年代后期，介入治疗的兴起，为肝癌治疗开辟了新的途径，明显提高了肿瘤的治愈率和生存率，但单纯TACE的肿瘤完全坏死率约为20%，且多发反复的TACE加重肝功能负担。近年来，各种化学消融和物理消融治疗逐渐应用在肝脏肿瘤治疗中，并取得了显著疗效。肿瘤消融治疗的兴起使结节型肝癌的肿瘤坏死率提高到80-90%，微创介入治疗已成为综合治疗中晚期肝癌的首选方法和早期肝癌的首选方法之一。,冷冻消融治疗肝癌适应症,原则上对于肝功能Child A或B级的肝癌均可行冷冻消融，特别是不能手术切除的肝癌或肝脏
2、的多发转移癌（转移灶5个）和肝癌术后复发的多发小病灶（ 5个），以及不同意手术切除的肝癌。,冷冻消融治疗肝癌禁忌症,全身情况差，明显恶病质；凝血功能障碍或严重心肺肝肾脏器障碍；弥漫性肝内病灶；全身广泛转移伴大量胸腹水。,冷冻消融杀灭肿瘤细胞的机制,细胞脱水和皱缩细胞电解质毒性浓缩和pH改变细胞膜脂蛋白成分变性细胞内冰晶形成和冰晶的机械性损伤血流瘀滞和微血栓形成免疫效应,疗效评价？,疗效评价,临床评价：KPS评分影像学评价：CT、PET/CT、超声等CT：低密度或低信号区域，并不断吸收变小，增强扫描无强化。实验室评价：肿瘤标志物、免疫标志物等,冷冻术后病理表现,动物实验结果证实，肝脏氩氦靶向超低
3、温冷冻和热融解后，组织病理学呈现一个不可逆的充血，水肿，出血，变性，凝固性坏死过程。术后切除的大体标本，可以看见与冷冻冰球形状相符的凝固性坏死区,邻近氩氦刀探头的组织典型的表现是凝固性坏死。光镜下检查可以看见损伤区细胞肿胀明显,透亮度增加,部分细胞空泡样变性, 细胞变圆皱缩,细胞间隙及血管周围间隙显著增宽,并可见灶性出血,部分区域液化；凝固性坏死区细胞边界模糊，细胞结构丧失，核固缩，核破裂。电镜观察，冷冻使细胞连接断离,细胞膜双层结构改变，部分细胞的细胞膜破裂。,影像学表现病理基础,动物实验证实，冷冻后3天，肝冷冻区呈界限分明的苍白色凝固性坏死，周围有成熟的肉芽组织形成，其中夹杂增生的小胆管。
4、1个月后，边界全部成为成熟的纤维结缔组织，在纤维包膜形成后，坏死逐渐变小。1个半月后，坏死区吸收，仅薄层白色疤痕。,影像学表现病理基础,冷冻术后病人2期手术标本病理表明，冷冻区内肝细胞和肿瘤细胞呈凝固性坏死，与周围组织境界清楚、包膜增厚，病程长者表明纤维疤痕形成、收缩。冷冻区与正常组织间见胶原纤维增多，纤维结缔组织包裹。,影像学表现,CT：术后1周，冷冻区为低密度影，CT值较强下降，呈空洞样改变，CT值（增强后）为1-20Hu。边缘呈明显环形强化，环壁完整，厚约4cm，内壁光滑。如何通过CT值判断肿瘤细胞是否存活，尚无统一标准。综合文献认为，冷冻前后同一部位CT值下降30-40Hu，作为判断肿
5、瘤细胞已灭活的指标冷冻1个月内呈空洞样改变，冷冻后1-3个月肿瘤部位可缩小或消失。DSA：冷冻区呈球形染色。请与肿瘤复发相鉴别！,影响疗效的因素,病例选择不当术前设计不合理术中穿刺定位不准,肿瘤坏死与氦气的关系,实验研究的资料提示：氩氦靶向治疗的肿瘤组织，靠近氩氦刀尖端和刀杆部位的组织呈现出个快速的不可逆的坏死改变；而远离氩氦刀尖端和刀杆部位的冷冻组织呈现出一个缓慢的24-48小时不可逆坏死过程。有专家提出缓慢的坏死过程至少需要24小时以上。也有研究人员提出，氩氦靶向治疗的肿瘤组织坏死发生的快慢与氦气升温的温度相关。氦气升温的温度越高，升温的范围越大，发生快速坏死的组织面积也越大。氩氦靶向治疗
6、的组织病理学变化与肿瘤组织细胞生物学特性及其不同治疗控制条件的关系，及其规律性有待临床深入的研究。记住：快速降温、复温，重复冷冻，是氩氦刀冷冻消融的原则。,冷冻消融和免疫？,冷冻消融杀灭肿瘤细胞的机制,细胞脱水和皱缩细胞电解质毒性浓缩和pH改变细胞膜脂蛋白成分变性细胞内冰晶形成和冰晶的机械性损伤血流瘀滞和微血栓形成免疫效应,冷冻消融和免疫,冷冻消融治疗虽然只作用于肿瘤局部，但氩氦冷冻治疗肿瘤时，肿瘤组织细胞反复冻融，细胞破裂，细胞膜融解，从而促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原释放，从而使机体产生相应的体液免疫和细胞抗原免疫。,冷冻消融和细胞免疫,T淋巴细胞和NK细胞检测结果 CD3+ CD4+ C
7、D8+ NK 细胞 治疗前 58.565.67 22.216.99 32.116.02 10.754.57 治疗后1周 65.738.75 27.157.01 35.757.16 13.875.30 P 值 p0.01 p0.01 p0.05 p0.05,冷冻消融可以促进T淋巴细胞消融，提高T淋巴细胞和NK细胞杀伤活性。,冷冻消融和体液免疫,文献表明：氩氦冷冻治疗肿瘤后，患者白介素-2，白介素-6，肿瘤坏死因子和特异性抗体的水平分泌增加，分泌水平与冷冻靶区大小和时间有关。,调控肿瘤抗原影响肿瘤的免疫逃避,肿瘤细胞的坏死，使得肿瘤正常分泌的抗原停止分泌，肿瘤免疫抑制状态解除。国内外许多研究成果均
8、已证明：肿瘤患者血清肿瘤标志物如CEA，AFP，PSA的水平可以反映了肿瘤的增殖活性和患者的免疫抑制状态。当患者接受氩氦冷冻治疗后1-2周，血清肿瘤抗原水平显著下降，它不仅用于评价和监测氩氦靶向治疗的疗效，而且也可用于评估患者的免疫功能恢复情况。研究证实，中晚期肝癌治疗后AFP，CEA，CA19-9，CEA联合CA19-9血清水平明显降低。,冷冻范围？,冷冻范围影响的因素,氩氦刀头的直径,氩气输出功率的调控,氩气的输出压力,生物学媒介,1.7mm刀 2.4mm 3.8mm33X54mm 37X56mm 45X64mm,氩氦刀探头的直径为1.5-8毫米, 目前临床使用的氩氦刀探头直径分别为2、3
9、、5、8毫米，当输出高压常温氩气(冷媒)时，氩气快速超低温致冷技术可使氩气在刀尖内急速释放，沿刀尖前端向后，由内向外，形成可控制的倒梨状冷冻区。使靶区病变组织内温度在几十秒内降至-100- -175，使靶区组织消融坏死。2mm、3mm、5mm、8mm的氩氦刀探头可分别产生最大长径范围为2-3cm、5-6cm、7-8cm、9-10cm 的消融靶区（冰球）。CT，MRI，X线监测可以看到清楚的低密度冰球靶区的形状，CT显示的消融靶区与氩氦刀在肿瘤组织中形成的冰球相符合。,The targeted tissue of cryoablation was observed by imaging stud
10、y on CT, MR, PET and DSA.The clinical results have been reported in Chinese by several hospital: Zhujiang hospital, Nave general hospital, East hospital, Qianfeshan hospital, changhai hospital, 303 hospital,理想的冷冻范围是冰球与肿瘤组织的高度适形性的统一。临床上，穿刺靶点误差导致肿瘤残留。靶点设计考虑肿瘤边缘，灵活组合刀头直径，多刀组合冰球尽可能包含肿瘤组织，并覆盖肿瘤边缘1cm以上。CT
11、或CT与超声联合：术前计划，术中引导、监控。多刀组合冷冻效果、安全性的综合评价优于单刀冷冻，哪怕2-3cm直径的小肿瘤，也应考虑2把刀以上，确保肿瘤周边1cm以上组织被冷冻灭活。,冷休克的预防,较大肿瘤，应考虑多次、分次冷冻。冰球直径通常认为以不超过8cm为宜。术中实时监控冰球范围并实时调整氩气输出功率，可精确控制冰球范围，减少甚至避免并发症的发生，是手术安全性及有效性的保证。2500-6000psi是理想的氩气输出压力，2000psi影响冰球形成。,术后并发症？,冷冻消融治疗肝癌术后反应,术后反应性发热：60-85% ，多为低热，与冷冻后刺激和大量坏死组织吸收有关。冷冻范围大者，可达39，经
12、对症处理可控制。反应性胸腔积液：5-10%，积液量不多，多无需处理。与冷冻刺激膈肌、胸膜有关。肝功能损害：以5cm以上肿瘤消融表现明显，主要表现为谷丙转氨酶、谷氨酰转移酶轻度升高，发生率81%。保肝治疗1周后，多可恢复正常。与术前肝功能及冷冻范围有关。术后出血：靠近肝脏表面肿瘤和肝包膜下的肿瘤，冷冻后有发生破裂导致大出血可能。,冷冻消融治疗肝癌术后反应,肌红蛋白尿：部分中晚期患者术后1-3天出现，严重时可伴有肾功能不全、尿量减少。与冷冻范围大、肝功能损害明显有关。予碱化尿液、水化，利尿剂同时使用，并少量地塞米松5-10mg连续应用2-3天。观察尿量变化，复查肾功能、尿常规、电解质、血气分析，并
13、积极护肝治疗。其他：冷休克、胆瘘及胃、十二指肠穿孔、肝功能衰竭等。,什么是冷休克？,休克是急性全身循环衰竭综台征，因组织有效血流量减少，氧需要供给不足，而不能维持正常细胞功能的一种状态。循环血量、心排出量、末梢血管阻力中的任何一种因素都可导致患者的低灌注压状态而发生休克。冷休克(cryoshock)系指冷冻治疗后的多器官功能衰竭，严重时出现弥散性血管内凝血等一系列临床综合征。发生率极低(1)，但死亡率高(184)。,表现,PLT减少、凝血机制障碍、急性肾功衰竭及低氧血症等。,机制,“冷休克”的机制未明，可能是冷冻后（特别是复温时）组织中核因子-B（NF-B）的激活及依赖NF-B的细胞因子释放增
14、加，肝脏损伤后刺激Kupffer细胞产生的炎性因子也直接参与炎症过程，而引至全身多器官损害。PLT减少可能与全身炎性反应或冷冻区域对PLT的聚集及隔离（aggregation and sequestration）有关，也可能与冷冻后释放的炎性细胞因子直接激活PLT凋亡蛋白酶，导致PLT破碎及减少有关。,冷休克的原因？,心源性：肿瘤位置靠近大血管或距离心脏位置较近，肿瘤冷冻后吸热导致心脏功能异常，继而发生心动过缓及心律失常；神经源性：肿瘤冷冻部位大，易造成周围神经节损伤导致血管收缩舒张功能异常；血液的重新分布：肿瘤较大，虽行升温融化，但核心冷冻部位温度仍较低，肺内容量血管代偿性扩张，导致循环血量
15、相对不足，继而血压下降发生休克；,冷休克的原因？,体液因子变化：据国外相关报道，大范围及长时间的冷冻治疗会使血液中的肿瘤坏死因子TNF-a和白介索IL-6水平明显增高，且血液中TNF-a和IL-6的水平与发生冷休克概率、严重程度及预后有明显的相关性，但具体机制尚不清楚，有待于进一步研究。,文献,Sheen 等认为冷休克的发生可能与冷冻时间有关。Shafir 等认为与冷冻体积 40 %有关。Seifert 等报道当病灶大于6cm时,患者即有发生冷休克的危险。国内有学者认为，冻融面积是关系严重并发症(包括肌红蛋白尿) 发生的一个重要因素,这与Sohn 等认为当冻融面积30cm2 时重大并发症发生率增加的观点相似。,冷休克是否与别的因素有关？,病例分享 1,病例分享 2,病例分享 3,其它肿瘤咋办？,感 谢,
