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1、杨启成 （Q. David Yang）北京迈康斯德医药技术有限公司MicroConstants China Inc.2016年10月,企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室,国内PK实验室的特征,多数附属于GLP安评中心或GCP临床机构CFDA目前只认证安评中心和临床机构管理法规、到底如何认证不清晰数量多，规模小，独立运行的很少注重技术，但总体技术能力有限大多质量体系需要完善QA严重缺乏,国内药企选择PK实验室的困惑,7.22之前全部外包给CRO或者机构机构PK生物分析实验室是主流不需要操心-有CRO/机构托底7.22之后机构PK实验室基本不接项目新建PK实验室众多，良莠不齐申办方对所
2、有外包工作负责压力巨大-没有专业的团队,国内药企选择PK实验室的要素,曾经,价格能力和服务范围PK+临床资源+CRO服务项目执行力时间质量？,国内药企选择PK实验室的要素,现在,质量是否符合CFDA（甚至FDA）要求项目执行力时间能力和服务范围PK+临床资源+CRO服务价格,报告内容,报告内容,A.制剂工艺（CMC）：和参比制剂体外一致性B.BE临床试验：和参比制剂体内一致性1. 临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血2. PK实验室：1）生物样品分析-血药浓度2）药代参数AUC0-t、AUC0-、Cmax等3）生物等效计算：上述参数比值80-125%之间 （90%置信区间）,仿制药一致性评价
3、,生物等效结论临床试验数据主要来源支持ANDA申请的最重要指标要求PK实验室按照GLP标准执行FDA审查美国迈康斯德1. 2001年 BE项目2. 2005年 BE项目3. 2012年 GLP审查,FDA对BE试验PK实验室几乎必查,药监总局临床试验数据核查,第一批8家企业11个产品不予批准（15年229号）第二批14家企业13个产品不予批准（15年260号）第三批7家企业6个产品不予批准（16年92号） PK生物分析实验室是重灾区,药监总局PK数据核查主要发现,数据造假，修改、伪造数据选择性使用数据，样品重测没有记录没有数据留痕（美国FDA 21CFR Part 11 要求）数据不可溯源样品
4、管理混乱仪器维护不到位。没有质量体系，SOP不完善、执行不到位,缺乏Regulated Bioanalysis概念,国内指导原则开始和国际接轨,关于生物样品检测实验室的管理指南（试行）以药代动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则借鉴EMA，FDA，ICH指导原则中华人民共和国药典2015版第四部 生物样品定量分析方法验证指导原则药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则,报告内容,中国PK实验室的认证机构,CNAS认可（ISO17025）和CFDA 没有直接对接缺乏药代动力学专业评审员更多是为认证而认证已经开始室间质评工作OECD （经合组织）GLP认证1家
5、通过认证PK生物分析5家通过药物毒理,技术能力和质量体系的全面审核两个人2-3天时间体系加现场考核侧重技术执行能力和影响检测结果的因素人员技术能力技术细节-不确定度检查员之间要求差异很大日常执行力度到位避免每次检查的“头痛”,CNAS认可检查,质量体系的全面审核+项目核查两个人，一周时间侧重法规遵从理念和质量体系执行能力“要怎么做” （SOP，方案），“实际怎么做”（记录）， “汇报“（报告）一致性强调“细节”和“可溯源”要求SOP可操作性强，记录需要详尽,OECD GLP认证检查,CNAS认可：侧重技术能力检测准确性（Accuracy）合同规定技术内容的执行能力（合同评审）OECD GLP
6、认证侧重质量管理体系，强调过程细节控制保证数据完整性（Integrity），包括准确性方案和SOP偏离，法规遵从性,CNAS认可vs. OECD GLP认证,美国PK实验室认证机构,CLIA 认证（Clinical Lab Improvement Amendments）1998年开始42 CFR 493ISO9001、ISO17025认证美国迈康斯德,CRO 全球领袖奖 (质量、法规和创新),市场化机制-和临床机构及安评中心一样准入没有条件，临床样品分析遵从GLP依赖自我生存能力药厂和CRO明白选择错误的严重后果需要药厂拥有专业QA团队把关法规和执法并重详尽的指导原则作为导向（white pa
7、per/guidelines）违规黑名单惩罚执行力强,FDA对PK实验室不认证,质量体系的全面审核-数据记录溯源1-2人，一周时间侧重质量体系的执行项目检查（有因检查）BE项目几乎必定现场检查PK项目几乎不检查法规问题，没有商量余地科学问题，可以探讨,美国FDA检查,案例-FDA对印度Semler的检查,FDA发现批准仿制药有SAE追溯到印度PK实验室 Semler2015年9月29日-2015年10月9日4个检查官4个项目核查,案例-FDA对印度Semler的检查,发现血浆样本替换表每对样品PK曲线一致怀疑替换后稀释导致41-60浓度低,案例-FDA对印度Semler的检查,案例-FDA对印
8、度Semler的检查,替换受试者样品致使分析无效替补受试者和被替换者的PK曲线非常一致无法解释替补受试者的药代动力学数据CRO以个体间变异高来解释个体间变异不应该在第三拨受试者中都低计算机文件表明有受试者样品替换和篡改问题,案例-FDA对印度Semler的检查,案例-FDA对Semler的惩罚,要求药厂在Selmer 做的BE/BA都需要在其它CRO/PK 实验室重做客户决定了Semler的命运,报告内容,标准操作规程（SOP）,涵盖法规工作流程制度表格记录模板制定、修改、更新、审核、批准、回收、归档、年审可执行性和遵从性、涵盖各个部门和要素,人员、组织结构和培训,组织结构职责和分工独立QA个
9、人档案 (全职，兼职，顾问，学生，实习生）简历、职责、详细培训记录、证书审查和更新培训 （内部和外部）计划、实施、记录能力培训SOP，GLP/GCP，项目培训培训效果评估,办公区域样品接收、样品存储样品前处理仪器设备室标准品保存（受控药品）服务器房间档案室温度监测系统 (24/7)出入控制、安全系统,场地、设施,设备标签仪器使用记录、权限管理外部校准内部校正、维护频率冰箱管理（样品管理）温度监测系统 (24/7)软件验证探头校准冰箱均一性测量,仪器、设备管理,实验方案、实验中期和报告期审核长期项目期间审核培训计划和执行每年GLP/GCP培训, 法规培训每年质量体系内部审核质量保证部门年度审核（
10、外部QA）,质量保证（QA）,文档管理系统重要文档通过模板形成文件审核、审批流程和记录文件发放、回收、销毁管理SOP 管理记录所有修改历史档案室管理,文档、档案管理,硬件和软件防火墙数据异地备份 应急拯救措施软件验证权限管理修改留痕（Audit Trail）内部网络安全防护体系用户名、密码验证移动硬盘使用规定,IT系统（FDA 21CFR Part 11 要求）,门禁系统、独立样品接收和保存房间样品运输、接收文件记录系统有异议样品处理专人管理、唯一SID号码样品保存、检测通过LIMS系统跟踪样品保存冰箱经过应急测试，有应急方案备用发电机断电, OOT报警系统,样品管理,独立房间、门禁系统专人管
11、理COA过期日期MSDS唯一号码保存条件温度、湿度控制断电, OOT报警系统,标准品管理,化学试剂、耗材来源供应商审核化学试剂有效期规定未开封配制好的试剂色谱柱COA序列号,试剂、耗材管理,是否有不断提升质量的机制,质量体系内部全面审核（每年）SOP 按需更新SOP年审（每年或每两年）新SOP培训、阅读确认（每月）客户审查监管部门检查纠正和预防措施（CAPA）CAPA结果核查,PK实验室审核的建议,做好准备工作审核计划事先索要资料组织结构、平面图、SOP列表聘请有经验的QA人员查看监管机构核查发现和整改措施查看SOP的执行力度人员、设施、仪器设备、SOP、档案、IT、样品、标准品、最好在项目合
12、作前开展,报告内容,迈康斯德简介,美国迈康斯德，加州圣地亚哥1998年成立, 70+ 全职员工药代动力学和生物分析专业CRO通过美国FDA三次审核北京迈康斯德，亦庄汇龙森2007年成立, 40+ 全职员工PK实验室2010年CNAS认证，2011年 OECD GLP认证坚持在国内临床机构推广ICH GCP一站式早期临床试验全程技术服务,北京迈康斯德宗旨,引入国际质量管理GCP体系和临床试验技术 国内一套数据，全球通用,推广ICH GCP案例-解放军307医院,2009年合作至今SOP/GCP培训，QA培训共同为国际大药厂客户提供服务伦理委员会通过国际认证通过多个国际大药厂和CRO审核建立I期临床试验机构网络,迈康斯德一致性评价BE解决方案,早期临床试验一站式服务,临床CRO,PK实验室,方案撰写机构选择临床管理临床监查数据管理统计分析临床报告,
