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1、1,儿童EB病毒感染相关疾病,一、EBV生物学性状,EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，亚科，外层有囊膜,囊膜内是核衣壳，它是20面体，有160个壳粒，最内层为大分子的双链DNA。人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。,二、感染途径,传染源：患者、隐性感染者传播途径:唾液传播，偶尔输血感染感染类型： 增殖性感染： 初次感染 幼儿隐性感染多见 青春期原发性感染 50%引起传染性单核细胞增多症 非增殖性感染：潜伏感染引起细胞转化恶性转化传染源：患者、隐性感染者传播途径:唾液传播，偶尔输血感染感染类型： 增殖性感染： 初次感染
2、 幼儿隐性感染多见 青春期原发性感染 50%引起传染性单核细胞增多症 非增殖性感染：潜伏感染引起细胞转化恶性转化,传染源：患者、隐性感染者传播途径:唾液传播，偶尔输血感染,4,12/8/2022,三、感染特点 原发EBV感染时，EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染附近的B淋巴细胞，受到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期 ，约50%的原发性感染均表现为IM。一旦感染，EBV在人体B细胞建立潜伏感染，EBV只表达潜伏抗原（包括EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EB
3、NA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP、LMP-1、LMP-2及EBER），受感染者将成为终身带毒者；在机体免疫功能下降和某些因素触发下，潜伏的EBV可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。,5,12/8/2022,四、EB病毒感染所致疾病1、传染性单核细胞增多症 青春期初次感染多见 现婴幼儿也不少见2、嗜血细胞增生综合征 婴幼儿嗜血细胞增生综合征，EB病毒感染也是常见因素3、非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitt瘤） 发病前有重度EBV感染 EBV引起细胞转化 血清学证据：患儿体内EBV-Ab水平高 瘤组织中EBV DNA和EBNA 4、鼻咽癌：见于我国广东，广西，湖南等地，瘤组织中有EBV-
4、DNA，EBNA，血清中EBV抗体增高。,6,12/8/2022,五、传染性单核细胞增多症定义： 由EB病毒引起的一种急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病。临床症状特点： 1、发热 除极轻型的病例外，均有发热，体温自38.5 40不等 2、咽峡炎 眼睑水肿 3、淋巴结肿大 以颈部为主，直径大于1cm 4、部分患者有肝、脾肿大、皮疹 5、神经系统症状神经系统极少被累及，表现为急性无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、周围神经炎等，临床上可出现相应的症状。脑脊液中可有中等度蛋白质和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。预后大多良好.,7,8,12/8/2022,实验室检查：血象:起病一周内白细胞计数多为正
5、常,继之逐渐增高。临床报道中白细胞有升高至5-7万。淋巴细胞比例明显增高。血涂片：异型淋巴细胞 10骨髓象：通常无特征性改变。骨髓增生明显活跃淋巴细胞可以增加，出现一定量的不典型淋巴细胞，不如血象明显。粒系、红系、巨核系无明显变化,9,12/8/2022,微生物检查： EBV分离培养困难血清试验（1）嗜异性凝集试验（2）鉴别吸收试验（3）单斑试验（4）EBV抗体测定,其他实验室检查：肝功能：肝脏损伤多见，可出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素等可明显升高。脑脊液：累计神经系统可出现有中等度蛋白质和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。尿液：累计肾脏时尿中可出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性
6、尿素氮、肌酸酐升高。,抗原antigen 抗体antibodyEB病毒核抗原 在疾病早期出现，并长期存在膜抗原（MA） 抗膜抗体是病毒的中和抗体， 其高峰出现虽然较晚，但以后可 持续终生早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的阳性率病壳抗原（VCA） IgM 抗体急性期阳性率最高，急性 期可首先出现，并很快达高滴定度， 是传单患者急性期诊断的重要指标， 以后在数周内消失。IgG抗体在发病 两星期达高峰，以后以低水平存在持 续终生，虽不能作为近期感染指标， 但可用作流行病学调查。淋巴细胞决定抗原（LYDMA）,诊断（1）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大。（2）
7、下列3条实验室检查中任一项：抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。外周血异型淋巴细胞比例10。 同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM。,鉴别诊断 传单 急淋 传淋发热 常持续13周 持续不规则发热 无或暂短发热淋巴结肿大 有 有 无脾肿大 2575%有 有 无传染性 小 无 大白细胞计数 中等度增多 从减少到极度 显著增多 增多有诊断价值细胞 异型淋巴细胞 原淋、幼淋 正常成熟小淋巴贫血 无 有 无血小板减少 一般无 有 无骨髓象 有异型淋巴 原淋+幼淋显著 正常
8、小淋巴细胞 细胞 增多 增多嗜异性凝集试验 阳性 阴性 阴性预后 良好 不良 良好,治疗 本病的病程自数日至6个月不等，但多数为13周。 （1）休息。急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（2）在疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸。干扰素。在细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白(AVP)，选择性地阻断宿主细胞。mRNA的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）肾上腺糖皮质
9、激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（5）防治脾破裂，患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。,六、嗜血细胞增生综合征,噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告,是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿
10、童原发性HPS(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45。,病因分类,原发性和继发性 原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），
11、Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。,临床症状特点,主要临床表现有持续性发热，以高热为主。有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水。血细胞减少、凝血病。一过性皮疹，20%的患儿可出现。枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。,实验室检查,血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。 骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显
12、，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。NK细胞活力降低或缺乏。病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。,高细胞因子血症：在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2）、-干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF）等。 血脂：可见甘油三酯增高，极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇也可升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。 肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可
13、增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。 凝血功能：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。 脑脊液：中等量的细胞增多（5-50106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。 免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。,诊断标准：,以下8条有5条符合即可诊断HPS：发热，高热超过1周,体温38.5 ；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板10010
14、9/L，中性粒细胞110109/L；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白500mg/L：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。近年来新增加了基因诊断，为诊断该病金标准。EBV感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染；分子生物学方法包括PCR、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。,鉴别诊断,鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒
15、感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。,并发症,出血感染、多脏器功能衰竭DIC,治疗,根据发病原因不同治疗及预后不同继
16、发性嗜血细胞综合征尤其是一些细菌感染及部分病毒感染引发，症状较轻的患儿可用在控制感染的基础上应用丙球、激素即可达到满意效果，预后良好。家族性嗜血细胞综合，预后较差，死亡率90%以上，存活时间4-6周，化疗效果差，应尽早行造血干细胞移植。,治疗,EBV相关性嗜血细胞综合征预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓、造血干细胞移植治疗。（1）化学免疫疗法：HPS-04方案，该方案包括足叶乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为40周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HPS、X性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性EBV感染的EBV-HPS，以及难治性病例，需要进行骨髓造血干细胞移植治疗。（3）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对EBV-HPS无效。,27,结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End,28,谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,
