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1、EB病毒感染与相关疾病,疱疹病毒类,疱疹病毒（Herpesviruses）为双连DNA病毒，100个成员，根据理化性质分、三个亚科a亚科：HSV-1/2，VZV亚科：HCMV、HHV6/7r亚科：EBV、HHV8,EB病毒,Epstein Barr virus（EBV）64年首先发现；科属：疱疹病毒科，r亚科特性：双连DNA病毒嗜淋巴细胞特性，90%人群血清抗体阳性。感染后病毒潜伏在B淋巴细胞内而不被免疫系统清除，当免疫功能下降或某些因素触发下病毒被激活而引起疾病或肿瘤。,EBV结构,VBE抗原特点,抗原：膜抗原（MA）衣壳抗原（VCA）核抗原（EBNA）早期抗原（EA）（弥散成分D和局限成分
2、R）淋巴细胞检出的膜抗原（LYDMA）上述抗原均产生相应抗体，VCA-IgM为新近感染的标志。,流行病学,传染源：患者，隐性感染者传播途径：唾液(经口、鼻密切接触为主要传播途)飞沫传播(虽有可能，但并不重要）输血（偶尔）性接触可能为传播途径之一 宫内传播意见尚不一致。易感人群：不分民族、性别均可感染，男：女为3:2,6岁多为隐性感染。,EBV所致疾病,肿瘤性疾病非肿瘤性疾病其他疾病,EBV相关肿瘤,1EBV致瘤谱广，可引起多种淋巴瘤2Burkitts淋巴瘤,霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤。3上皮性肿瘤：鼻咽癌，胃腺癌，乳癌，肺癌，大肠癌等.4新近研究发现胸腺瘤、胆管癌、肝肉瘤中可检测出EBV。,儿童
3、非肿瘤EBV疾病,1传染性单核细胞增多（Infectious mononucleosis IM）2口腔白斑（发生在有免疫缺陷病人，病变上皮细胞可检测的EBV抗原或病毒DNA）3X性连锁淋巴细胞增生综合征，仅见于男孩与X染色体相关的免疫缺陷病。4慢性活动性EB病毒感染（chronic active Epstein-Barrvirus infection CAEBV）5嗜血淋巴细胞增生症（Epstein-Barrvirus related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome,EBV-HLH)后两者预后不良。,EBV引起其他疾病,呼吸系统疾病恶性组
4、织细胞增生症类风关川崎病肾炎、肾病心肌炎、心包炎BPT减少、再障多发性硬化、病毒性脑炎、格林-巴利综合症等。,免疫力,EBV人群感染率90%。病后可获得持久免疫力，再次发病机会不多。原发感染机体终身处于潜伏感染状态。免疫缺陷者可发生致死性IM，幸存者易患恶性肿瘤.,传染性单核细胞增多症（Infectious mononucleosis,IM）,定 义,IM由EBV引起的急性或亚急性单核-巨噬细胞良性增生性疾病。临床表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大、单核细胞增多并出现异形淋巴细胞及EBV抗体阳性。是由EBV直接引起的疾病。,发病机制,病毒进入口腔在咽部、唌腺的上皮细胞内复制，而后进入血循环导致病毒血
5、症，最终累及淋巴系统。B细胞表面有EBV受体，故易受累。急性期约1%淋巴细胞受累，恢复期降至1/100万。记忆细胞长期携带病毒，与病毒潜伏有关。B细胞受染后发生抗原改变，引起T细胞的强烈反应，后者可直接对抗受染的B细胞及其他组织引起临床症状。外周血中的异形淋巴细胞主要是T细胞。,发病机制,发病机制,EB病毒,上皮C,咽部,咽峡部,颈部淋巴结肿大,（唾液腺）,持续带病毒,（扁桃体B淋巴细胞）,血液,其他部位B淋巴细胞,多克隆B淋巴细胞活化 多克隆抗体,B淋巴细胞表面抗原改变,刺激其他B淋巴细胞产生抗体,TC 产生变异淋巴细胞,作用于携带EBV的B淋巴细胞产生临床症状,（发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿
6、大、心肌炎等）,特异性抗体嗜异性抗体自身抗体,临床表现,潜伏期515天，平均10天，起病缓急不一。发热咽峡炎淋巴结肿大肝脾肿大皮疹其他系统受累症状。,发 热,热型：不规则（弛张热、稽留热、或不规则）、热程：不定（数日数周，也可长达24个月），可伴有畏寒、寒颤。中毒症状不重。,咽峡炎,咽痛扁桃体充血、水肿、肿大（80%），假膜50%；上腭部可有出血点；牙龈可肿胀、溃疡。,咽峡炎,淋巴结肿大,90%患者有淋巴结肿大。部位：颈部最常见，腋下、腹股沟次之。纵膈、肠系膜淋巴结偶尔受累。大小：直径14CM不等，不粘连、不化脓、不对称（三不）。消退时间：一般3周。,肝脾肿大,10%伴肝大，2/3有肝功能异常
7、，515%出现黄疸。脾肿大：50%有脾肿大，多为肋下23CM，偶有脾破裂发生。,皮 疹,10%出现皮疹：多形性、斑丘疹、荨麻疹、结节性红斑、猩红热样皮疹。发疹时间：病后12周，持续37天，不留痕迹，无脱屑。部位：躯干多见，四肢较少。粘膜疹：软、硬腭，为多发性针尖大小瘀点。,皮 疹,神经系统症状,神经系统（1%）：无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、急性小脑综合症、横贯性脊髓炎、周围神经炎等。CSF改变：蛋白、淋巴细胞轻中度增高。预后良好，即使重症治愈后也多无后遗症。,并发症,1呼吸系统（5%）：表现干咳，抗生素治疗无效，肺门淋巴结肿大及类似病毒性肺炎改变，14周消失。2心血管系统:可有T波倒置、低平
8、，P-R间期延长，严重者猝死。3肾损害：13%类似肾炎出现水肿、蛋白尿，一过性氮质血症，肾衰罕见，肾病变可逆，预后良好。4腮腺：病后一周左右，压痛，不化脓维持一周消退。5其他：溶贫、BPC减少、脾破裂。,实验室检查,血常规骨髓病原学:1嗜异性凝集试验 2EBV抗体测定（VCA-IgM）3EBV-DNA检测,血常规,1病初一周WBC总数多正常，随之逐渐增高，WBC1030X109/L，最高可达60X109/L;淋巴细胞比例升高（LB50%），第3周恢复正常。2异形淋巴细胞比例10%。,异形淋巴细胞分型,以细胞形态分为三型：泡沫型、不规则型、幼稚型等，前两型多见。这些异常细胞起源于T细胞。,IM血
9、象-泡沫型,IM血象-不规则型,IM血象-幼稚型,IM骨髓象,增生明显活跃淋巴细胞增多，有不典型淋巴细胞，但不如血象明显。粒系、红系、巨核系变化不明显。,IM骨髓象,病原学检查,EBV分离培养困难血清学检查：嗜异性凝集试验EBV抗体测定（特异性VCA-IgM）EBV-DNA检测,病毒分离,口咽部冲洗液及淋巴细胞可培养出EBV，但正常人及其他疾病患者也可培养出，故对诊断价值不大。,EBV载量检测,可帮助鉴别EBV低水平复制携带者与高水平复制的患者。IM不推荐EBV载量检测，因为IM患者在2周内EBV载量达高峰，随后快速下降，3周后检测不到EBV的核酸。,EBV抗原检测,应用原位杂交可确定口咽上皮
10、细胞中EBV的存在。聚合酶链反应能快速、敏感特异地检出标本中的EBVDNA。,EBV抗体检测,人感染EBV后，可产生：1衣壳抗体2抗膜抗体3早期抗体4中和抗体5补体结合抗体6病毒相关核抗体等。,EBV抗体检测,1.VCA-IgM潜伏期即可出现,病后23月消失，阳性是新近EBV感染和复制活跃的标志。具有诊断价值。2.VCA-IgG抗体持续终身，且滴度很高，测定VCA-IgG无法区分原发和既往感染。3.检测方法：免疫荧光法和酶免疫吸附法。,EBV抗体特异性,壳抗原CA-IGM,壳抗原CA-IGG,早期抗原EA-IGG,核抗原NA-IGG,各种EBV抗体出现时间及意义,嗜异性凝集实验,阳性率：809
11、0%，轻型病例可阴性。原理：患者血中含有属于IgM的嗜异性抗体，可与绵羊红细胞或马红细胞凝集。效价：1:501:224均有价值，1:80以上具有诊断价值。如动态监测，其效价4倍以上增高，意义更大。抗体持续时间：25个月，较晚出现者恢复慢。血清病、结核病、单核细胞白血病也可阳性，但抗体效价低。,凋亡淋巴细胞,近来研究发现IM患者外周血出现凋亡的淋巴细胞远高于其他疾病。认为外周血出现凋亡的淋巴细胞可能是IM的有力证据。,IM的诊断,一发热、咽峡炎、淋巴结肿大三联征二外周血淋巴细胞50%，异淋10%三血清学检查 1嗜异性凝集实验阳性 2EB病毒VCA-IgM阳性 3PCR检测EBV-DNA阳性,鉴别
12、诊断,应与下列疾病鉴别：急淋传淋化脓性扁桃体炎川崎病恶性组织细胞增多症病毒性肝炎,IM与急淋、传淋的鉴别,IM的治疗,支持治疗抗病毒治疗抗生素治疗丙球治疗激素治疗预防脾破裂并发症治疗,抗病毒治疗,阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。能抑制病毒多聚酶而终止DNA链的延伸。干扰素，与细胞表面特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白（AVP），使病毒不能复制。,抗生素,合并细菌感染时，可使用抗生素。,激素治疗,严重患者，有喉水肿、神经系统、心肌炎、溶贫、BPC减少等并发症，短疗程激素可改善症状。,预防脾破裂,应避免任何挤压和撞击脾脏的动作：限制或避免剧烈运动，36个月。体检时动作应轻柔 不用阿司匹林，因可引起
13、BPC减少或功能障碍。,疗效判定,症状和体征消失血象及肝功能等指标恢复并发症治愈随访观察一个月无复发。为治愈。,IM预后,自限性疾病，病程数日6个月，多为13周，少数迁延数月或数年，称为慢性活动性EB病毒感染。偶可复发、复发病例病程短、病情轻 病死率1%，死于喉梗阻、脑干脑炎、心肌炎、脾破裂、嗜血细胞综合征等.,慢性活动性EB病毒感染(CHRONIC ACTIVE Epstein Barr virus infection,CAEBV),1.原发EBV感染后病毒持续复制，不进入潜伏状态2.原处于潜伏状态的病毒再次激活，并大量复制3.机体始终处于病态。表现IM症状持续存在或退而复现并伴有多脏器损害
14、如间质性肺炎、肝损害、视网膜炎、血小板减少等严重并发症，称之为CAEBV。,CAEBV的病因与发病机制,1.病毒本身；2.机体免疫功能异常；3.受感染淋巴细胞的克隆性；4.EBV感染的细胞型,CAEBV发病关键是EBV感染T/NK；病毒异常复制和受染细胞偏离正常轨迹的异常增殖可能是该病的主要原因。,CAEBV临床表现,1.发热(90%),低热中度发热,合并HLH时可高热；2.肝、脾肿大；3.肝功能异常；4.贫血,BPC减少；5,淋巴结肿大(40%)；6.皮疹,水痘样疱疹；7.视网膜炎；8.间质性肺炎；9.IM或类似IM症状。,CAEBV诊断标准,1.发热、持续肝功能损害、肝脾肿大、多发淋巴结病
15、、间质性肺炎、全血减少、视网膜炎、水痘样疱疹等持续3个月,可诊断CAEBV.2.下述条件1条即可诊断:血清EBV抗体水平异常增高,包括VCA-IGG1:640或抗EA-IGG1:160,VCA/EA-IGA阳性 在感染组织或血液中检出含EBV编码小RNA的细胞（EBER）即EBER-1阳性细胞。外周血浆中EBV游离DNA拷贝水平102.5拷贝数/uDNA 受累组织中EBV-EBNA或EBV-LMP1免疫组化染色阳性 组织或外周血中检出EBV-DNA.,实验室检查,外周血:一系或多系减少。肝功能:转氨酶90%的病例增高,白蛋白降低,高甘油三酯血症。凝血功能:PT、APTT延长、纤维蛋白原降低、D
16、二聚体升高。骨髓:多正常,如并发HLH,则有明显组织细胞增生并伴有嗜血现象.骨髓或外周血检出EBV-DNA即可诊断CAEBV。,影像学检查,X光:间质性肺炎。B超:胸、腹腔积液。CT、MRI:脑白质或灰质局灶性损害、出血、萎缩、水肿等。,组织病理,肝脾、淋巴结病理，可除外恶性肿瘤，亦可经病理找到病原体.,CAEBV治疗,1.阻断DNA多聚酶合成药物：更昔洛韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷等能抑制病毒复制.2.丙球或皮质激素3.细胞因子:a、干扰素,白介素2。4.增强杀伤细胞、NK细胞活性,有助于免疫功能恢复及病毒和受染细胞的清除.5.抗肿瘤治疗6.早期治疗并发症，脾亢时脾切除可缓解症状7.免疫重建:骨髓
17、移植为彻底治疗本病的方法,CAEBV预后,无论儿童还是成人预后均不好。特别出现严重并发症如血小板减少的患者更差。50%从首发症状出现5年内死于并发症。,嗜血细胞综合症（hemophagocytic syndrome,HPS),HPS分类,原发性：又称家族性，常染色体隐性遗传，多见于新生儿。继发性：可由感染、自身免疫性、肿瘤等疾病引起。又分感染相关性、病毒相关性、肿瘤相关性和药物相关性HPS。,EBV相关嗜血淋巴细胞增生症,EBV相关嗜血淋巴细胞增生症（EBVHLH）。由原发或既往EBV感染再激活所导致的一类HLH，多见于亚洲儿童和青少年人群。预后差。,HPS临床表现,1.发热2.肝脾淋巴结肿大
18、3.全血减少4.肝功能异常5.凝血障碍6.晚期出现脑膜脑炎抽搐、偏瘫、全瘫、失明、意识障碍和颅高压等7.间质性肺炎8.嗜血现象,HLH诊断标准（04年）,1.发热2.脾肿大3.外周血至少二系减少。血红蛋白90g/L,BPC100109/L4.高甘油三脂血症和低蛋白原血症5.骨髓、脾脏、淋巴结中有嗜血现象6.NK细胞缺乏或活力降低7.血清铁蛋白500mg/L8.可容性CD25(SIL-2R)2400u/mg/ml,EBVHLH,1.EBV-HLH可发生在原发感染期和既往感染再激活2.血清抗体呈多种反应类型3.单靠血清EBV抗体测定，对EBV-HLH诊断意义不大,HLH并发症,BPC减少心肌炎肝衰
19、，凝血障碍恶性淋巴瘤间质性肺炎肾功能障碍视网膜炎炎症性肠病等,HLH的治疗,支持疗法化学治疗：最新化疗方案是国际组织细胞病协会制定HLH-04方案包括：足叶乙甙（VP16）、DXM、MTX、环包A等，分初始治疗和巩固治疗二个阶段，总疗程40周。骨髓移植：家族性HPS、X性连锁淋巴组织增生症、EBV-HLH。抗病毒：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对HLH无效。,预 防,对EBV目前尚无有效预防措施，无可靠疫苗，因为EBV的致癌性受到限制，不过国内开始试验研制EBV疫苗用来预防传单和鼻咽癌等。呼吸道隔离无意义，因为患者病后病毒血症持续数月，成人献血者必须延至病后6个月。,小 结,1EBV感染相当普遍，且与儿童多种疾病相关2感染源为患者或隐性携带者3传播途径唾液、飞沫等4IM是儿童最常见EBV引起的疾病，临床表现三联征5诊断：临床三联+嗜异性凝集试验+异淋10%6血清抗体检测可判断有无EBV感染及感染的大致时相7.治疗：对症+抗病毒8IM预后多数良好，少数病程持续数月至数年，CAEBV和HLH发病率不高，预后不佳9目前无有效疫苗。,谢 谢!,
