肝胆代谢 消化系统教学课件.ppt

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1、肝 胆 代 谢,肝脏的重要性 功能多样性,酶蛋白的合成 ： 参与营养物质的代谢（糖、脂类、蛋白质代谢）,生物转化 ： 非营养物质的代谢（胆色素代谢，解毒器官）,外分泌：分泌排泄（胆汁酸代谢）,5. 高活性和完备的酶体系,结构,1. 双重血液供应：肝动脉、门静脉,2. 两条输出通道：肝静脉、胆道系统,4. 丰富的细胞器：线粒体、内质网、 核糖体、Golgi体,3. 丰富的肝血窦,Atlas of Human Anatomy,Portal Vein,Hepatic Artery,Hepatic Vein,Sherlocks Diseases of the Liver and Biliary Sys

2、tem ,12th edition,(一) 肝脏在物质代谢中的作用,肝脏是物质代谢的核心器官,1. 参与营养物质的代谢,2. 参与非营养物质的代谢,胆汁酸代谢 - 外分泌,脂类代谢,蛋白质代谢,糖代谢,维生素代谢,生物转化 - 解毒器官,糖代谢：糖原合成与分解、糖异生,脂代谢：脂肪酸的-氧化、脂肪合成、酮体生成,蛋白质代谢：血浆蛋白质的合成、尿素合成,维生素代谢：多种维生素（脂溶性）的储存、转化场所,激素代谢：灭活激素,肝脏在糖代谢中的作用 调节血糖水平相对稳定,1. 血糖（进食）,糖原合成,65g肝糖原 / 千克肝,脂肪,VLDL运出肝外,葡萄糖转运蛋白（GLUT2）,葡萄糖激酶（GK）,糖

3、耐量下降,2. 血糖（空腹）,肝糖原分解,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,葡萄糖-6-磷酸酶,肝糖原,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,肌糖原,6-磷酸葡萄糖,糖酵解、有氧氧化,3. 血糖（饥饿）,肝糖原分解殆尽,糖异生,糖异生酶系,晨起/饥饿低血糖,肝脏在脂代谢中的作用,脂类代谢,甘油三酯,类脂,胆固醇（酯）,脂肪酸,甘油,磷脂,1. 脂质消化吸收,胆汁酸参与脂质和脂溶性维生素吸收,2. 甘油三酯（脂肪酸）合成与分解,进食,糖原合成饱和,65g肝糖原 / 千克肝,脂肪酸（甘油三酯）,VLDL,饥饿,脂肪动员,脂肪酸,乙酰CoA,氧化分解自身利用,合成酮体肝外利用,入肝,脂肪泻,脂肪肝,3. 胆固醇平衡,胆

4、固醇合成（占总量3/4）,胆固醇转化,胆汁酸（占总量2/5）,乙酰CoA,胆固醇,内、外源性胆固醇,肝外组织多余胆固醇,原型直接排泄,胆汁酸,胆汁,4. 血浆磷脂的主要来源,磷脂参与VLDL形成,肝内脂质运出肝外,脂肪肝,磷脂合成最活跃的器官（卵磷脂）,食物中的甲硫氨酸和胆碱可预防脂肪肝,肝脏在蛋白质代谢中的作用,1） 合成量大,3）更新快,2）种类多,1. 合成多数血浆蛋白质, 白蛋白：维持血浆胶体渗透压, 凝血因子：正常凝血, 运载蛋白：,白蛋白 （A）35 55g / L,球蛋白 （G）10 30g / L,白球比 (A / G ）= 1.5 2.5,腹水、水肿,2. 氨基酸代谢活跃,3

5、）芳香族氨基酸在肝内代谢,1）脱氨基,2）转氨基,谷氨酸脱氢酶,L-谷氨酸,a-酮戊二酸 +,氨,ALT、AST,非必需氨基酸,支链氨基酸 / 芳香族氨基酸 = 3 : 1,3. 尿素合成，解除氨毒,肝昏迷,肝脏在维生素代谢中的作用,1. 脂溶性维生素的吸收和运输,胆汁酸,视黄醇结合蛋白、维生素D结合蛋白,2. 维生素的储存,维生素A、维生素B12,3. 维生素的转化,VitD3,25-OH-VitD3,1，25-（OH）2-VitD3,肝,肾,胡萝卜素,维生素A,维生素B1,焦磷酸硫胺素,维生素PP,NAD+,NADP+,肝脏在激素代谢中的作用,激素,灭活,生物转化,活性丧失,肝功能障碍：,

6、醛固酮、抗利尿激素（ADH）灭活 血中醛固酮、ADH ,肾重吸收钠（盐）和水 水、钠储留 水肿、腹水,雌激素灭活 局部小动脉扩张 肝掌、蜘蛛痣 / 男性乳房发育,（二） 肝的生物转化作用,定义：将内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、 增加其极性或活性改变， 使其易随胆汁、尿液排出。来源：内源性物质：生物活性物质 激素 有毒的代谢产物胺类、胆红素 外源性物质：药物、毒物、色素等,反应类型：第一相反应 氧化、还原、水解,第二相反应 结合反应（葡萄糖醛酸Ga、硫酸）,第一相反应：氧化、还原、水解，改变物质的基团或使之分解,1. 氧化反应 最多见,加单氧酶（依赖细胞色素P450的加单氧酶，细胞色素

7、P450加单氧酶）,NADPH - 细胞色素P450还原酶,细胞色素P450,（属Cyt b，含血红素样辅基的电子传递蛋白）,吡咯环,次甲基桥（=CH-）,Fe2+,Fe3+ + e-,加单氧酶催化的反应：,RH + NADPH+H+ + O2,ROH + NADP + H2O,类固醇激素,胆汁酸,胆色素, 生物合成, 生物转化（药物、毒物）,儿茶酚胺类激素,香草扁桃酸,单胺氧化酶 / 儿茶酚O甲基转移酶,单胺氧化酶,2. 还原反应,皮质醇,四氢皮质醇,四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯,NADPH + H+,葡萄糖醛酸Ga,3. 水解反应,乙酰胆碱,胆碱酯酶,乙酸 胆碱,第二相反应：与Ga、硫酸、氨基酸

8、等结合 增加极性（水溶性）,结合反应的基团 活性供体形式 葡萄糖醛酸（Ga） 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-Ga） 硫酸 PAPS 甘氨酸 Gly 乙酰基 乙酰CoA 甲基 SAM,最普遍、最重要的结合反应 与Ga结合 Ga来源丰富原因 肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶,意义：改造非营养性物质，增加溶解度 利于从胆汁、尿液排出体外,生物转化 解毒,对硫磷（俗称1605，一种硫代有机磷农药）,例-1,生物转化,对氧磷（水溶性增加100倍，毒性加强）,例-2,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）,生物转化,黄曲霉素B1醇,解毒产物,UDPGa,PAPS,（活化）,（解毒）,影响因素：年龄、

9、性别、疾病、诱导物等,1. 新生儿 服药剂量 以kg计算,2. D860（甲苯磺丁脲） 诱导物,耐药,拮抗（非那西丁）,3. 保泰松 竞争性抑制剂,协同（双香豆素）,4. 肝肾功能不全 药物慎用,（三） 胆色素代谢与黄疸,组成：胆红素、胆绿素、胆素原族、胆素族,胆红素来源：衰老红细胞（血红蛋白）占80,胆色素：含铁的扑啉类化合物分解代谢产物总称,肌红蛋白、细胞色素等,胆红素生成：肝、脾、骨髓网状内皮系统,水溶性差,羟基,亚氨基,丙羧基,脂溶性,胆红素运输：胆红素白蛋白复合体,* 水溶性，利于运输* 不易透过各种生物膜，降低毒性,未结合 / 游离 / 间接胆红素, 未经肝脏转化 未与葡萄糖醛酸（

10、Ga）结合,* 不易从尿中排出,磺氨药加重黄疸机制：,与胆红素竞争白蛋白上的结合位点,胆红素在肝细胞内的代谢：,摄取 结合（生物转化） 排泄, 摄取作用,胆红素白蛋白 (血浆),载体,胆红素,胆红素,（肝血窦）,（肝细胞）, 结合作用,苯巴比妥治疗新生儿生理性黄疸机制：,诱导 胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶,Y蛋白,胆红素 + UDPGa,胆红素葡萄糖醛酸一酯 + UDP,胆红素葡萄糖醛酸一酯 + UDPGa,胆红素葡萄糖醛酸二酯 + UDP,UDP葡萄糖脱氢酶2NAD+ 2NADH + 2H+,胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶,胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶,未结合胆红素,结合胆红素,Ga,Ga,间

11、接胆红素与直接胆红素,间接胆红素 直接胆红素 是否与Ga结合 未结合 结合 和重氮试剂反应 慢,间接反应 快,直接反应 在水中溶解度 小 大 对脑组织的毒性 大 无 通过肾脏排出 不能 能, 排泄作用,胆红素-Ga 胆道 肠腔,毛细胆管ATP,水解反应： 结合胆红素 未结合胆红素 + UDPGa,胆红素在肠中的转变：,还原反应： 胆红素 中胆素原,胆素原族：中胆素原、粪胆素原、尿胆素原,尿胆素原,粪胆素原,胆素原族的肠肝循环：,尿三胆：尿胆红素、尿胆素原、尿胆素,血清胆红素与黄疸,血清胆红素：1.71 17.1umol/L高胆红素血症： 17.1umol/L隐性黄疸：17.134.2umol/

12、L显性黄疸：34.2umol/L,黄疸的分类与鉴别,病因分类：,1. 肝前性（溶血性）黄疸,2. 肝原性（肝细胞性）黄疸,3. 肝后性（阻塞性）黄疸,胆红素,生成 网状内皮系统,运输 血浆,转化 肝脏,排泄 肠道,1. 肝前性（溶血性）黄疸,红细胞破坏过多,红细胞破坏过多,肝细胞摄取、转化、排泄 储备 饱和,血清游离胆红素,血清结合胆红素,尿胆红素,排入肠道结合胆红素,肠道胆素原族,重吸收回肝脏 胆素原族,重吸收回肝脏胆素原族进入体循环,尿胆素原,粪胆素原 ,2. 肝原性（肝细胞性）黄疸,肝细胞损伤,肝细胞摄取、转化、排泄,血清游离胆红素,肝细胞损伤,血清结合胆红素,排入肠道结合胆红素,肠道胆

13、素原族,粪胆素原 正常 或,重吸收回肝脏 胆素原族,返流入血,重吸收回肝脏胆素原族直接进入体循环,尿胆素原,尿胆红素,胆素原族的肠肝循环,肝静脉,门静脉,胆管,肝血窦,体循环,肾脏,肠道,大部分,小部分,胆小管,肝血窦,窦间隙,肝血窦,肝细胞,肝细胞面,肝血窦面,胆小管面,胆小管与肝血窦相通,中央静脉,肝静脉,体循环,3. 肝后性（阻塞性）黄疸,胆道阻塞、胆道压力升高,胆小管破裂,返流入血,血清结合胆红素,尿胆红素,血清游离胆红素,胆道阻塞,排入肠道结合胆红素,肠道胆素原族,粪胆素原 、陶土粪,重吸收回肝脏 胆素原族,重吸收回肝脏胆素原族进入体循环,尿胆素原,胆色素代谢 黄类型疸 血清 尿 粪

14、 未结合 结合 重氮试剂反应 胆红素 尿胆素原 粪胆原 胆红素 胆红素 溶血性 间接 肝细胞性 双相 或 阻塞性 直接 ,（四） 胆汁和胆汁酸盐,胆汁：水,固体组分 胆红素、胆汁酸 （盐） ,肝胆汁 ：水分多，比重小，金黄色，清澈透明,胆汁： 消化液 胆汁酸（参与脂类消化吸收）,排泄液 （内外源性代谢废物）,一、胆汁的组成,胆囊胆汁：水分少，比重大，暗褐色，粘稠不透明,二、胆汁的功能,三、胆汁酸的种类,按来源分,初级胆汁酸,次级胆汁酸,按结构分,游离胆汁酸,结合胆汁酸,胆酸鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸石胆酸,（甘氨酸、牛磺酸）,（肝细胞）,（肠道）,胆固醇,初级胆汁酸,合成,分泌,肝 脏,肠 道,肠肝

15、循环,次级胆汁酸,肠菌,原料：胆固醇 部位：肝细胞（7-羟化酶，限速酶） 转变：游离型胆酸、鹅脱氧胆酸（极性低） 结合型甘氨胆酸、牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸（极性高）,甘氨酸牛磺酸,作用：帮助脂类消化吸收,肠 道,初级胆汁酸,次级胆汁酸,原料：结合型初级胆汁酸部位：肠道转变：结合型初级胆汁酸 游离型初级胆汁酸,水解,甘氨酸、牛磺酸,肠菌酶,游离型次级胆汁酸,（7位脱羟基）,胆酸,鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,重吸收入肝,甘氨脱氧胆酸,牛磺脱氧胆酸,甘氨酸,牛磺酸,肝细胞, 24C 类固醇酸,结构特点：, 7位 OH有无,胆固醇,四、胆汁酸的肠肝循环,意义：提高胆汁酸利用率,初级游离胆汁酸,初级结合胆汁酸,甘氨酸、牛磺酸,次级游离胆汁酸,次级结合胆汁酸,肝脏,肠道,五、胆汁酸生成的调节,1 胆汁酸本身 负反馈抑制7-羟化酶 消胆胺的作用机制 2 甲状腺激素 促进7-羟化酶活性,甲亢：血胆固醇,甲减：血胆固醇,乙酰CoA,HMGCoA还原酶 ,胆固醇,胆汁酸,7a羟化酶 ,甲状腺激素 （ 参见P 148 ）,六、胆汁酸的生理功能,3. 调控胆固醇代谢（ 7-a羟化酶）,1. 帮助脂类消化吸收,2. 抑制胆固醇从胆汁中析出，防止结石,