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1、糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）的临床应用史,1935 年 E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶1946 年 美国默克研究实验室 L. H. Sarett 首次合成了可的松（Cortisone）1948 年 GCs开始用于临床（Addisons病，Mayo Clinic）1950 年 Kendall获诺贝尔奖1956 年 合成的糖皮质激素达 7000 种之多,Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,1855年,第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市,1935年,糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗
2、效,1948年,由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的发展,肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素,束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,糖皮质激素的作用机制,激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应,糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用,1. GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2. 该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节： 直接：与DNA上特定序列糖皮
3、质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE） 间接：抑制NF-B 、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达,糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用,激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。 Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。 Nat Med 2002, 8:473-9,糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应,激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca
4、2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。 Molecular Cell Biology.2003;4:46-55,细胞水平上的认识白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用新的认识,糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制,糖皮质激素作用机制：新的认识,受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞
5、膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,AP=Actived Protein激活蛋白,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子：IL-1、IL-1淋巴毒素IL-8IFN-、IFN-Mcp24,上调抑制促炎因子：TGF-IL-10、IL-10RIL-1R,抑制炎症,糖皮质激素作为免疫抑制药物,抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应,所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮质
6、激素来控制疾病活动 ，常见的有： 系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病,糖皮质激素广泛应用风湿性疾病,使用广泛 vs 使用不当,使用不当,使用过度,使用不足,即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素,即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素,带给患者损害,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的现状和问题,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部,糖皮质激素用法,小量 30mg/日 强的松 疾病活动期冲击量 1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重,
7、糖皮质激素用法,晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,糖皮质激素用法,用法 疗效 副作用小剂量 每日一次 + +中剂量 隔日 + + 中或大剂量（每日一次） + + 分次给/日 + +静脉冲击 + +,经典糖皮质激素的禁忌症,严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病妊娠期（尤在初期）重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。,常用糖皮质激素的比较,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆
8、浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,糖皮质激素撤药过程的影响因素,疾病本身状况撤药综合征肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂,24,负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴,肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期每日给予2030mg泼尼松，57天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复,肾上腺轴被抑制的判断,视为未被抑制的情况 中小剂量糖皮质激素使用少于 3 周 10mg强的松长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体-肾
9、上腺轴功能,视为被抑制的情况每日20mg强的松 3周以上治疗中出现库欣综合征表现,肾上腺轴被抑制的判断,中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律,美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,糖皮质激素是双刃剑,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。,无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后
10、果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,注意禁忌症合适的种类恰当的剂量适当的给药方法适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的分子结构,分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化,蛋白结合,盐皮质激素性质,代谢转化速度,糖皮质激素性质,需肝脏转化,糖代谢影响,作用部位效应,生物学强度,排泄速度,跨膜能力,糖皮质激素基本结构及变异,C6甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎
11、活性,C11位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用,甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担,甲强龙/美卓乐的作用特点,亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调
12、节作用,美卓乐具有更强的免疫抑制强度,尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.6 体外）1,1.Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓乐：血浆蛋白结合率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性10mg以下减量“自由掌控”,甲强龙/美卓乐与蛋白结合呈线性关系，稳定可靠,甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性,甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲
13、合力,1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991,氢化可的松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,去炎松,比塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受体亲和力,100,5,220,1190,190,710,美卓乐口服生物利用度高,美卓乐片剂口服生物利用度约为甲强龙静脉注射的81%1,1. Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No
14、.6 1983,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21,美卓乐（Methypredinsolone）,O,3,6,19,11,16,17,O,OH,C=O,CH2OH,20,21,泼尼松（Predinsone）,无需肝脏转化,肝脏代谢，羟基化后发挥作用,美卓乐无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响,美卓乐十字刻痕，方便“掰”服，精确调整患者治疗剂量,易于精确到1mg,5mg的剂量难以获得,患者在减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到2mg 甚至是1 mg，美卓乐的“十字刻痕”提高了患者对剂量调整的依从性,糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用,针对不
15、同疾病不同的病情采用不同剂量；病情平稳后应用维持量维持；因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；逐渐减药,防止反跳；强烈的应激反应-必要时加药；激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；低钠、高钾饮食,补蛋白质；VitD2 5,000 U及补钙；防止感染；可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素,SLE 大剂量糖皮质激素，长期使用糖皮质激素的临床应用问题类风湿性关节炎 糖皮质激素的临床应用问题,糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用,糖皮质激素在SLE中的应用,治疗SLE的历史,在三十年代，其五年生存率仅为30%；至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高
16、到了50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动；70年代，美国国家卫生研究院（NIH）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺（CTX）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉CTX的NIH方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了90%,治疗SLE的历史,狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDA批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。,Urowitz,1976,死亡率,SLE
17、患者病死率的双峰模式的提出,Urowitz MB, Bookman AAM, Koehler BE, Gordon DA, Smythe HA, Ogryzlo MA. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1976;60:221-5,小剂量：强的松7.5mgd1以下 (美卓乐6mgd1以下 ）中剂量：强的松7.5mgd1 30mgd1 (美卓乐6-24mgd1）大剂量：强的松大于30mgd1(美卓乐大于24mgd1） 冲击疗法：甲基强的松龙1gd1，静脉滴注，连用3天 维持治疗量：强的
18、松10mgd1以下 (美卓乐8mgd1以下）,糖皮质激素治疗SLE的用量,大剂量糖皮质激素冲击疗法,1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP 1g/d3d，临床反应可持续412周,甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP),指的是短期内（3-5天）、大剂量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。,静脉冲击(IV) MEP适应征,适用于有严重器官损伤和/或危及生命临床表现的SLE：神经精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等,SLE,静脉冲击
19、(IV) MEP适应征,风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。,！,结论安全性,IV MEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症,Intravenous pulses of methypredisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2003;32:370,SLE,激素冲击治疗SLE原则：,用于SLE脑病、肺出血、血小板减少、急性肾功不全、眼底血管炎等3Ls原则：不要太晚使用 不要太低剂量 不要太长时限,SL
20、E的治疗原则,因人而宜，治疗要个体化；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松；羟氯喹应为所有SLE的背景治疗。,糖皮质激素在RA中的应用,RA的自然病程,Severity (Arbitrary Units),0,病程(年),5,10,15,20,20,30,早期RA 中期 晚期,炎症功能障碍关节破坏,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886Photo: Copyright American College of Rheumatology,治疗RA策略的
21、转变,RA的新治疗理念,2010-EULAR建议要点,目标治疗（Treat-to-Target） 首先使用传统DMARDs 联合用药 危险因素分层治疗 生物制剂的使用,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,达到临床缓解或低活动度为首要目标,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-to-Target）,EULAR工作组提出RA“目标治疗”,Ann Rheum Dis 2010;69:631-637,主要目标,根据疾病活动度调整治疗方案,疾病缓解,若疾病活动则调整治疗方案,活动RA,持续
22、缓解,替代目标,每13月评价病情活动,每36月评价病情活动,低活动度,持续低活动度,根据疾病活动度调整治疗方案,若疾病活动则调整治疗方案,早期RA的概念,早年，人们把病程少于5年的患者视为早期RA20世纪90年代，早期RA的概念多为病程少于2年2003年， EULAR将病程少于12周的RA称为非常早期RA(VERA)，病程在12周和2年间的RA定义为早期RA(ERA),早期积极治疗优势,RA需要及早干预，及早治疗,早期治疗RA临床意义重大,指南指出治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标,早期治疗RA影响疾病进展,F C Breedveld, et al. Ann
23、 Rheum Dis.2004(63):627-633,早期治疗RA可以延缓疾病进展,RA早期治疗疗效更佳,早期治疗患者对治疗反应率高,早期治疗延缓疾病进展,对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1,通过4年的研究调查，延迟治疗组*每年Sharp总评分为2.5，而早期治疗组评分为1.3(p=0.032)2,* 在诊断为RA后接受DMARD治疗的中位时间比早期治疗组 (诊断后约2周开始治疗) 延迟很长时间 (诊断后约5个月接受治疗),1. Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum. 2000(43)22-292. van Aken J,
24、 et al. Ann Rheum Dis. 2004(63)274-279,注射金,羟氯喹 激素,青霉胺柳氮磺胺吡啶,甲胺蝶呤硫唑嘌呤口服金,环磷酰胺来佛米特Etanercept Infliximab,Anakinra AdalimimabAbataceptRituximab,RA治疗药物的种类,治疗RA的药物,Biologic,NSAIDs,Steroid,Yes-Biologic,Non-biologic,DMARDs,历史回顾,上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落 80年代 ，作用再次被重新评价,RA,历史回
25、顾,1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用 2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议,The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med. 1995;333:142,RA,早期确定RA的诊断记录疾病活动指标
26、评估预后,病人教育 3个月内开始DMARDs 视情况使用NSAIDs可局部或口服小剂量激素10mg 理疗/体疗,定期评估疾病活动性,2002年 ACR修订的RA治疗指南,多种DMARD治疗失败,症状性或结构性关节破坏,手术,2002年欧洲风湿病学会（EULAR）激素治疗在风湿病领域的规范，推荐激素剂量分类,小 剂 量：7.5mg/d泼尼松等效剂量；中等剂量：7.5mg30mg/d泼尼松等效剂量；高 剂 量：30mg100mg/d泼尼松等效剂量；极高剂量：100mg/d泼尼松等效剂量；冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量， 通常静脉给药，连续一天或数天(5天）。,Buttgereit F, d
27、a Silva JA, Boers M, et al. Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.,小剂量糖皮质激素治疗RA安全、有效,治疗RA每天剂量不应超过强的松10mg/d（美卓乐8mg/d)小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用 与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度,RA,早期、大剂量、短期使用糖皮质激素,一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用 疗效明显、快且
28、显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者,RA,Randomised comparison of combined step-down prednisolone, metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet. 1997;350:309-18,糖皮质激素最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量糖皮质激素在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢,RA,早期、大剂量、短期使用糖皮
29、质激素,Randomised comparison of combined step-down prednisolone, metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet. 1997;350:309-18,窗口期是否需要大剂量激素？,但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差 有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量 因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步
30、的临床试验,RA,MP冲击治疗早期RA,剂量mg (n) 患者评价 医生评价（疗效是否大于6周） 40 24 8/16 10/14 500 22 6/16 13/19 1000 23 16/16 20/23 3w后仍具显著疗效 p0.005 p0.01,Br J Rheumatol. 1988; 27:211-214,EULAR推荐：小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展,Gorter SL, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):1010-4.,临床研究支持（一）：小剂量激素可显著延缓早期RA的关节损伤,在一项为期两年的随机对照试验中，比较了早期活动性RA
31、患者（病程1年）在缓解病情抗风湿药物（DMARDs）的基础上加或不加7.5mg/d泼尼松龙对关节损伤和缓解率的影响。结果表明，与单用DMARD相比，在治疗结束时，加用小剂量GCs治疗可显著延缓放射学评估的关节损伤，并可使患者获得更高的疾病缓解率。,Svensson B, et al. Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11):3360-70.,临床研究支持（二）：小剂量激素对RA关节损伤的长期影响,未在缓解期,在缓解期,平均总体sharp评分,时间（月）,时间（月）,图例显示了所有时间段的平均总体sharp评分。A为泼尼松龙组；B为无泼尼松龙组。缓解和未缓解患者的总体s
32、harp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。,2年缓解后,在该项随机对照试验中，评估了小剂量泼尼松龙对早期RA患者关节损伤的长期影响。150例患者随机分为两组，治疗组接受DMARD联合7.5mg/d泼尼松龙治疗2年，对照组单用DMARD治疗2年。治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。,一项研究GCs在RA放射学进展中作用的系统评价，共纳入15项研究、14
33、14例RA患者。分析结果显示，与对照组（标准治疗）相比，加用GCs治疗1年可使RA患者的放射学进展减少67.15%，而加用GCs治疗2年则可减少放射学进展61.3%。,临床研究支持（三）：系统评价：加用小剂量激素显著改善的RA放射学进展,Kirwan JR et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1)CD006356.,收益比例（%）,EULAR2010: GCs用于RA的专家推荐,Dernis E, et al. Joint Bone Spine. 2010 Oct;77(5):451-7.,EULAR 2011治疗RA建议更新,强调初始治疗的重要性 强调MTX的剂量：1525 mg/w 主张联合用药，尤其MTX+HCQ 强调激素的重要性 生物制剂：TNFa、IL-6单抗 轻症、早期(3月)患者 MTX+SASP=MTX=SASP,2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素,减少NSAIDs用量（10mg/d) 减缓骨破坏（10mg/d) 越早使用获益越大 起始剂量不定，根据病情活动度 增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间 减少TNFB的使用（16% vs 35%） 减少副作用：恶心、肝功异常等 风险效益平衡,2011-EULAR传统DMARDs更新：,MTX LEF HCQ SASP 糖皮质激素,
