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1、类风湿关节炎诊断及治疗进展 中日友好医院风湿免疫科 马丽,类风湿关节炎是一种慢性炎性关节疾病临床表现为多关节炎，全身关节均可受累，但主要累及手足小关节关节外表现有类风湿结节、血管炎、心肺肾等脏器损伤主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。所以说类风湿关节炎也是一种致残性疾病。,类风湿关节炎的概念,类风湿关节炎疾病进展,毛细血管形成,滑膜增殖,滑膜细胞肥大,中性粒细胞,T 细胞,B 细胞,早期类风湿关节炎,晚期类风湿关节炎,滑膜绒膜,广泛血管形成,浆细胞,血管翳,骨侵蚀,中性粒细胞,关节囊,骨,滑膜,滑膜细胞,正常关节,软骨,近断指间
2、关节梭形变，关节压痛，活动受限。第二、第三指关节最常受累,类风湿关节炎：尺侧偏斜，掌指关节半脱位，肌肉萎缩。双手可见类风湿结节,类风湿关节炎：因伸指腱断裂，第四、五指不能伸直,由于跖趾关节半脱位，导致跖骨头突出。注意有胼胝形成和锤状指,类风湿结节,类风湿结节,中指显示萎缩和坏疽，第四、第五指断亦有轻度类似改变,典型的类风湿关节炎诊断并不困难但早期临床表现不典型，缺乏特异性的诊断方法，给疾病早期诊断及治疗带来一定困难已证明RA患者关节病变以第一年内发展最快，发病2年即可出现不可逆的骨关节破坏但如能早期使用改变病情药物可控制疾病的进展RA的治疗关键在于早期诊断早期治疗，才能减少关节破坏的可能性，降
3、低致残率我们所面临的问题是如何早期诊断？,诊断观念上的改变,对目前所用RA诊断标准的评价,目前国内外均用美国风湿病学会（ARA）1987年RA分类标准，对RA进行诊断,对目前所用诊断RA标准的评价,对目前所用RA诊断标准的评价,以上标准主要依赖于临床表现、X线检查和 RF检测实际上早期临床表现可能不典型X相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定程度才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破坏加之RF缺乏特异性所以说此标准并不适于对早期的、不典型的RA进行诊断,RA早期诊断的研究,近年来，国际上许多风湿病学家致力于RA的早期诊断的研究包括-对关节炎危险因素的评估-实验室指标（抗体的检测）-影象学检查（
4、X线、MRI、CT、B 超）,RA早期诊断的研究,Henk Visser等对关节炎病人进行 2 年的随访研究，建立了一种临床预测模式，它由7项指标组成初诊时晨僵 1小时病程 12 周 3个关节炎跖指关节双侧压痛RF（+）抗CCP 抗体（+）手或足出现侵蚀性破坏,RA早期诊断的研究,在首诊时区别 3 种类型的关节炎结局：-自限性关节炎-持续性非侵蚀性关节炎-持续性侵蚀性关节炎结果发现：-病程 和 抗CCP抗体（+）与持续性关节炎有强相关性-抗CCP抗体（+）和 跖指关节双侧压痛与侵蚀性持续 性关节炎有强相关性对持续性关节炎应及时应用DMARDs治疗,RA早期诊断的研究,欧洲一些国家建立了早期RA
5、门诊，他们认为早期 RA发展成持续性 RA 的危险因素有：病程大于12周RF（+）Dw4/Dw14基因型ESR快总之重视早期临床表现,RA早期诊断的研究,实验室指标方面RF新近提出了对RA诊断具有高特异性的瓜氨酸相关自身抗体系统包括APF、AKA、AFA、抗CCP抗体，并认为抗 Sa抗体亦属于此系统这些抗体对早期RA诊断具有较好的特异性现介绍如下：,RA早期诊断的研究,AKA-抗角蛋白抗体（antikeratin antibodies)是一种不同于RF的IgG型抗体，可以在RA出现临床表现前检测到发现AKA与RA的病情严重程度相关通常AKA以Wistar大鼠的食管中段为底物用间接荧光法检测以角
6、质层板层状/线状沉积的荧光为阳性AKA对RA的诊断特异性为90%，敏感性分别为36%,RA早期诊断的研究,AKA-抗角质蛋白抗体,RA早期诊断的研究,APF-抗核周因子(antiperinuclear factor)1964年Nienhucis等以颊黏膜细胞作底物测ANA时，发现在核周围有大小不等的圆形颗粒，称为APFAPF定位于人颊黏膜上皮细胞胞质内的透明角质颗粒以颊黏膜细胞作底物，用间接荧光法检测5%以上的细胞中出现典型的核周均质圆型荧光颗粒为阳性APF 可在早期RA患者的血清和关节液中测出APF对RA的诊断特异性为90.2%，敏感性分别为52.5%,RA早期诊断的研究,APF-抗核周因子
7、(antiperinuclear factor),RA早期诊断的研究,由于AKA 和APF的抗原的特殊性（大鼠食道中段角质层和人颊黏膜上皮细胞）以及检测手段（IIF）不易标准化使它们的常规化有一定难度,RA早期诊断的研究,AFA-抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(antifilaggrin antibodies)近来发现AKA 与APF的真正靶抗原是filaggrinFilaggrin是哺乳动物表皮细胞分化终末阶段产生的一种阳性离子蛋白，极易溶于水，在细胞内可使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋白(filaggrin)现已可用基因技术提取或合成Filaggrin，并进行免疫印迹及酶联免疫吸附法检测
8、AFA已证明AFA对RA诊断的敏感性为36%，特异性为94%，可视为RA的血清学标志抗体。,RA早期诊断的研究,AFA、AKA 及APF三者的关系AFA、AKA 及APF三者的靶抗原虽然都是filaggrin但三者检查结果并不完全重叠AFA与AKA重叠率为70%AFA 与APF重叠率为84%推测RA病人血清中存在抗Filaggrin不同抗原决定簇的一簇抗体所以目前AFA检测并不能完全取代荧光法检测AKA 和APF。,RA早期诊断的研究,抗CCP抗体-抗环瓜氨酸肽抗体在研究Filaggrin的同时发现瓜氨酸是AFA识别Filaggrin表位的组成成分由此开始建立了以人工合成CCP为抗原的ELIS
9、A检测方法用于RA患者血清抗CCP抗体的检测，具有很高的特异性和敏感性协和医院曾小峰报道，294例RA病人中，抗CCP抗体对RA的敏感性为47%和特异性为97%抗CCP抗体是目前所知最有希望广泛应用于RA早期诊断的一个自身抗体,RA早期诊断的研究,抗CCP抗体-抗环瓜氨酸肽抗体 CCP肽链合成：根据filaggrin的一级结构，计算氨基酸的氨基酸亲水性值、水处理指数以及高级结构出现频率，推算出最可能具有抗原性的位点，从而得到合成肽的序列，经加工修饰后成为目的肽链。合成肽采用Fmoc化学法合成。选定的氨基酸序列：SHQESTXGRSRGRSGRSGS(19 肽)合成的CCP肽链序列：HQ CHQ
10、ESTXGR SRGRCGRSGS（21 肽）X代表瓜氨酸，横线代表二硫键，字母为氨基酸的单字母记号,s,s,RA早期诊断的研究,抗Sa抗体-1994年Despres 等人从RA患者 Savoie的血清中首次发现了一种新的抗体Sa抗体其相应的抗原称为Sa抗原从人胎盘提取Sa抗原，用免疫印迹或ELISA发进行抗Sa抗体的检测抗Sa抗体对RA的敏感性为43%，特异性为98%由于该抗体在RA的早期可以测出，且其滴度随疾病活动性消长。因此，可作为早期诊断和监测RA活动的指标,RA早期诊断的研究,协和医院李鸿斌等报道，AKA、APF、AFA及Sa 4种抗体中任何两种抗体同时阳性，对RA诊断的特异性和敏感
11、性均比其中一种抗体阳性诊断的特异性和敏感性高而当3种或3种以上抗体同时阳性，则诊断RA的特异性接近100%且提示着病情较重和骨质破坏以此将上述4中抗体结合成为一个RA早期诊断的抗体谱各抗体结合起来互相印证、互补、协同，以弥补各自敏感性不足以及RF特异性不高的缺陷从而提高临床对早期RA诊断水平,RA早期诊断的研究,影象学检查影象学是评估RA结构损坏的重要方法 X线、MRI 及B超影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变MRI 及 B 超可用来观察永久改变前的滑膜炎结构性改变继发于滑膜炎对早期骨侵蚀的发现 MRI 比普通 X 线敏感MRI因价格昂贵很难普及,第期：各关节端骨质疏松,第期：近端指间
12、关节、掌指关节间隙变窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变,第期：掌指关节端出现穿凿样破坏，以右食指掌指关节最为明显,第期：部分指关节骨性强直，以右中指及左食指原端指关节为著，右腕诸骨有融合,RA治疗进展的研究,类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎性关节疾病，致残率很高目前尚无根治方法因此 RA 的治疗一直是人们研究的热点随着对RA发病机制、临床预后的深入研究，二十世纪末提出了治疗RA的新策略，使许多患者病情得到缓解还有生物治疗以及正在探索中的基因治疗、干细胞移植等总之RA 的治疗正在不断发展、不断改善。,RA治疗的新策略,早期判断是否为进行性或侵袭性RARA有不同亚型，预后转归不同，治疗也应有
13、所不同所谓的“良性”RA，即发作一次以后缓解至少一年或不再发对这类患者用简单副作用少的药物，病情得到了控制，又避免了更多的药物副反应所谓“侵袭性”RA，即预后差，病情难以缓解或反复发作，1-2年内可出现关节软骨和骨的破坏对这类RA 患者必须给予积极有效的治疗，使病情尽早缓解，减少或避免关节软骨和骨的破坏问题是在病情早期如何区分这些亚型，或者说如何区分“良性”和“侵袭性”RA患者。,RA治疗的新策略,通过以下指标，可以对RA的预后进行初步判断性别：一般认为男性比女性预后好年龄：有所谓起病于年青女性者预后不佳起病时受累关节数或以后积累涉及关节数20者预后 差隐袭起病者预后差起病时四肢近端大关节(肩
14、、肘、腕及膝)和第一、二掌指关节受累者预后差,RA治疗的新策略,通过以下指标，可以对RA的预后进行初步判断伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血及心肺改变等关节外表现者预后差伴有高滴度类风湿因子、HLADR4阳性、CRP明显升高者预后差早期激素治疗症状不能获得完全缓解，并不能以强地松10mg/日维持者预后差。,RA治疗的新策略,早期治疗早期积极治疗属于治疗观念的改变近年来的研究发现，RA 滑膜炎在最初1-2 年内进展很快，50%的关节软骨及骨破坏在此期发生如采用传统金字塔治疗方案1-2 年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会所以早期有效的治疗非常重要，一旦判断该
15、RA 患者属“侵袭性”病例，立即加用二三线改变病情药，甚至联合用药,RA治疗的新策略,传统金字塔治疗方案即先选用一线药，如芬必得、扶他林、莫比可、万络、西乐葆等非甾体抗炎药，治疗一段时间，无效或效果不满意加用二线药，如金制剂、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意再加用三线药物（细胞毒药），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环孢A、来氟米特等,RA治疗的新策略,免疫治疗或其他实验治疗,上腺肾皮质激素,三线细胞毒药物MTX等,二线药物DMARDs如金雷公藤等,一线药物非甾体消炎止痛药基础治疗 病情教育、物理治疗、休息等,“金字塔”治疗方案,外科手术及康复治疗,关节腔内注射治疗,
16、RA治疗的新策略,联合用药联合治疗的设想是取不同药物的药理作用或作用部位以增加疗效，或分别用量小以减少副作用。如果单用一线抗炎药，优点是起效快，但只能缓解症状，不能改善病情如单用一种二、三线药，虽能使部分病人病情缓解，但需服药后2-3个月才起效，病人难以耐受另外对一些难治性RA单用一种药病情不能控制。所以对“侵袭型”或预后不很好的或难治性RA患者，应尽早考虑联合2 种或2种以上一线、二三线药甚至其他药物,RA治疗的新策略,联合用药经联合治疗，使病情尽快被诱导缓解以后逐渐将用药减少最后用一种副作用少耐受性好的药物维持治疗即所谓“下台阶”或“倒金字塔”治疗方案。,RA治疗的新策略,1 2 3 4
17、5 6 7 月,糖皮质激素+非甾体抗炎药+甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶,“下台阶”治疗方案,非甾体抗炎药+甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶,MTX或SASP或AZA或LF,RA治疗的新策略,目前公认的最佳联合方案依次有非甾体+MTX+柳氮磺胺吡啶非甾体+MTX+抗疟药非甾体+MTX+青霉胺非甾体+MTX+金诺芬非甾体+MTX+硫唑嘌呤非甾体+MTX+植物药无论那一种都有MTX，如果患者对MTX不能耐受，则可改用与其他改善病情药物联合。,RA治疗的新策略,目前公认的最佳联合方案在采用上述联合方案治疗3个月后病情仍不缓解者可改用MTX+来氟米特或加多种改善病情药物联合治疗为避免药物不良反应，联合治疗中所选用的各种
18、药物均可酌情减量如MTX可选用7.5mg/周和柳氮磺胺吡啶1.5g/日 或 来氟米特10mg/日,RA治疗的新策略,新药的使用二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究有了新的突破发现环氧化酶有两种同功异构体,即COX-1和COX-2 COX-1是一种固有的“看家酶”能维持肾血流量、保护胃粘膜及调节血小板凝集COX-2在正常生理状态下不表达或小量表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。,RA治疗的新策略,COX-1 与 COX-2传统的NSAIDs非选择性地抑制COX-1和COX-2，甚至有的NSAIDs抑制COX-1的程度大于抑制COX-2许多倍故可出现相应的不
19、良反应，如恶心、呕吐、胃溃疡，肾灌注减少所致的尿蛋白、肾功能不全等近年来研制出选择性抑制COX-2的NSAIDs，如美洛昔康（莫比可）、尼美舒利（美舒宁）等还有特异性抑制COX-2的NSAIDs，如塞来西布（西乐葆）、罗非西布（万络）新一代的NSAIDs与传统NSAIDs相比，疗效相同，副作用 明显减少,生理刺激,炎性刺激,巨噬细胞/其它细胞,COX-1,COX-2,蛋白酶,其它炎性介质,PGs,TXA2血小板,PGE2肾脏等,PGI2 内皮细胞胃黏膜等,内 稳 定 作 用,炎 症,图四、COX-1和COX-2的作用,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA
20、治疗的新策略,有能与COX-2亲水侧袋结合的基团,没有与COX-1上120位精氨酸结合的羧基末端,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,来氟米特（LEF）是一种新型免疫抑制剂其作用机制是他的代谢产物 A771726 通过两条途径抑制T淋巴细胞激活和增殖通过抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，而影响了细胞激活过程中的信号可逆性地竞争抑制二氢乳清酸脱清酶，从而抑制嘧啶的生物合成、DNA复制，使活化的淋巴细胞不能增殖来氟米特的特点是选择性抑制增生过快的T淋巴细胞。,RA治疗的新策略,来氟米特（LEF）国内外多家临床实验已验证LEF治疗RA疗效与甲氨蝶呤（MTX）相同包括关节肿痛指数及关节功
21、能改善血沉、C反应蛋白下降，类风湿因子转阴骨侵蚀减少而副作用明显少于MTX对于一些难治性RA，来氟米特与MTX联合应用取得令人满意的疗效,RA治疗的新策略,远期（5-10年）疗效的观察关于远期疗效的观察这一点非常重要但无疑增加了研究的难度目前国内外缺少大样本、随机、双盲远期疗效的研究风湿病医生任重而道远啊！,治疗观念的改变,关于激素的应用 40年代类固醇皮质激素问世初期，因它能明显快速地缓解RA的症状，被视为治疗RA的神药但不久就发现它可引起许多副作用，使用激素的热情很快降低70-80年代许多人坚决反对用激素治疗RA，理由是激素只能减轻症状，不能缓解病情所以说激素应用中有两个误区：滥用和不用近
22、来的研究提示低剂量的类固醇皮质激素可延缓RA关节的骨质破坏,治疗观念的改变,关于激素的应用 下阶梯治疗方案中提出在病情改善药物生效之前，联合用小剂量的类固醇皮质激素（强地松10-20mg/日）甚至还有人提出激素静脉冲击（甲强龙200-500mg/日，连用3天)这种做法似激素为一种过渡用药，尽快诱导病情缓解，只是起“桥梁”作用当关节肿痛基本缓解，二、三线药也开始起效时，激素逐 渐减量至停用同时加用钙剂和维生素 D,治疗观念的改变,如何评价雷公藤?雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA 已有20多年的历史因它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，故起效快，疗效肯定，有效率达80-90%，而且能
23、使部分病人的RF滴度下降甚至转阴但因其副作用，主要是它对生殖系统影响较大有人观察到用雷公藤治疗多年后，有些RA患者仍出现关节畸形，因此许多人对雷公藤的应用持反对意见,治疗观念的改变,如何评价雷公藤?其实当今哪种抗风湿药没有副作用呢?又有哪种抗风湿药能真正使RA病变停止发展呢？没有,所有的药物与对照组比只是病变减轻或者说发展减慢所以我们对雷公藤的应用应该有一个公正的态度，只要掌握适应症，如病例选择在老年组或短期使用，它的副作用是可以避免的雷公藤应该是一个很好的抗风湿药物,治疗观念的改变,四环素族药在治疗RA中的应用四环素族药是一种较老的抗菌素用美满霉素治疗RA的报道自1990年后逐步增多至今机制
24、不十分清楚近来发现它具有抑制一氧化碳合成酶、胶原酶活性及金属蛋白酶的作用从而可减轻炎症和保护关节软骨,生物治疗,近年北美和欧洲先后批准几种治疗RA的生物制剂上市如肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)他们在治疗RA 临床疗效方面令人鼓舞可以说生物制剂治疗关节炎的时代已经到来。,生物治疗,TNF生物性阻滞剂有两种形式一是TNF-嵌合性单克隆抗体-infliximab（嵌合体中25%是鼠组织，75%是人组织）有报道共约400余例RA的临床试验，3mg/Kg，每隔4周静脉输入1次，共30周，其20%ACR有效率为50-60%，而对照组为20%，50%ACR有效率为25-
25、30%，而对照组为5%本品最值得注意的是其免疫原性，由于具有鼠蛋白成分，因此有约17%接受者出现抗嵌合体抗体如同时并用MTX,抗体出现率极低，甚至到0，疗效还可以增加,生物治疗,新一代的全人组织的抗TNF-单抗adalimumab,D2E7，这种单抗可以单独用作皮下注射从欧洲和北美的期和期临床试验看其疗效和安全性均较满意另一种是可溶性TNF受体这种可溶性TNF受体与组织细胞表面TNF受体竞争性与血清中TNF结合以减少细胞损伤。,生物治疗,白细胞介素-1(IL-1)是RA病理过程中另一重要的细胞因子IL-1比TNF 对关节的局部损伤更强，而TNF更多的是系统损伤针对IL-1现已有的或正在试验中的
26、生物制剂有IL-1Ra、IL-1可溶性白细胞介素-1受体（sIL-1R）、IL-1单抗等目前上市的IL-1Ra（商品名Anakinra)经临床试验已证明有效并且安全Anakinra最大的优点是它不仅可以控制关节症状，同时还可以减低骨结构的破坏，因此亦被推荐为治疗RA的另一种新的DMARDs,新疗法的开展,基因治疗 基因治疗是把一些能抑制类风湿关节炎免疫反应或炎症过程的蛋白质的基因导入体内，而达到治疗目的如IL1受体拮抗蛋白、抗TNF-单克隆抗体、IL4及IL10等本疗法仍在动物试验阶段，目前只有极少数病人接受此种疗法,新疗法的开展,干细胞移植全球已完成了400余例应用大剂量免疫抑制剂进行免疫消
27、除（immuno-ablative）然后进行自身干细胞移植来治疗自身免疫病其中RA 41例，经移植后，RA的关节痛/压痛可以改善，RF滴度下降，最久持续24个月，但复发仍不少见不过复发时的滑膜炎往往较移植前轻且易被药物控制,强调RA的规范化治疗,包括 早期治疗 联合用药 个体化治疗原则,强调RA的规范化治疗,个体化治疗原则,众所周知 RA是一种异质性疾病 临床表现 对治疗的反应 以及预后转归 都有很大不同 治疗也应遵守个体化治疗原则,强调RA的规范化治疗,个体化治疗原则,少数病例（10%左右）属于所谓的“良性”RA临床症状轻发作一次以后缓解至少一年或不再发对这类患者可选用一种NSAID和一种D
28、MARD症状控制后停用NSAID，DMARD维持治疗一段时间，也可以减量至停用,强调RA的规范化治疗,个体化治疗原则,大多数病人病情时好时坏，反复发作这类病人如不规范化治疗，1-2年内可出现关节软骨和骨的破坏其中有的病人对治疗反应好，经一种DMARD治疗病情可获得缓解，但需长期维持治疗有的病人经一种DMARD治疗，病情不能完全缓解，尤其是血清中有高滴度自身抗体及免疫球蛋白者，需2 种或2种以上DMARDs联合治疗，病情控制后，再选用一种耐受性好的DMARD维持治疗。,强调RA的规范化治疗,个体化治疗原则,所谓难治性RA，是指经用2种或2种以上的DMARDs联合治疗至少半年，而疗效不满意者，占总
29、RA人数的10-20%一般认为有以下情况的RA患者很可能发展为难治性RA：HLA-DR4+病情活动指数很高（包括关节肿胀数、关节压痛指数 血沉、病人对自身健康的评估）CRP持续升高及高滴度RF 伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血等关节外 表现 未能在早期接受合理抗风湿治疗者 关节X线相显示软骨和骨的破坏进行性加重。,强调RA的规范化治疗,个体化治疗原则,对这类难治性RA，如何治疗才能使病情达到缓解，国内外风湿病学者都进行了不少的探索，现介绍如下：1）新型免疫抑制剂的选择（来氟米特、环孢素A 等）2）生物制剂的应用3）近年来，国内外均有报道CTX 冲击 4）类固醇皮质激素的应用 5）免疫吸附疗法 6）造血干细胞移植,强调RA的规范化治疗,个体化治疗原则,关于雷公藤的应用也应该放到个体化治疗中讨论雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，用于治疗RA 已有20多年的历史它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，起效快，疗效肯定其副作用主要是对生殖系统影响较大但病例选择在老年组或短期使用，它的副作用是可以避免的，不要用在年轻女性或有生育计划的男性雷公藤应该是一个很好的抗风湿药物。,结束语,随着治疗策略的更新治疗观念的改变生物治疗、基因治疗以及干细胞移植的出现RA的治疗也在不断改善在不远的将来人类一定能战胜这种顽症。,谢谢,
