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1、白血病 (leukemia),概述,造血干祖细胞恶性克隆性疾病,骨髓细胞异常增生,增殖失控,分化障碍,凋亡受阻,停滞在不同发育阶段,白血病细胞大量增殖,正常造血受抑,白血病,红细胞减少,血小板减少,粒细胞减少,白血病细胞,贫血,出血,感染,浸润,05:31,2,分类,根据白血病细胞的分化成熟程度：急性白血病（AL）原始细胞及早期幼稚细胞，发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，发展缓慢，自然病程为数年。,05:31,3,分类,根据主要受累的细胞系列：急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（简称急淋，ALL）急性非淋巴细胞白血病（简称急非淋，ANLL）；慢性白血病分
2、为慢性粒细胞白血病（简称慢粒，CML）、慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋，CLL）少见类型的白血病，如毛细胞白血病（HCL），幼淋巴细胞白血病（PLL）等。,05:31,4,myeloid leukemia,Lymphocytic leukemia,05:31,5,发病率及病因,我国的发病率约为3-410万。AL较CL多见。其中AML最多。男：女=1.81:1.我国白血病发病率低于欧美。病因：生物因素病毒，免疫异常:人类T细胞病毒-I型-成人T淋巴细胞白血病EB、HIV-淋巴系恶性肿瘤电离辐射化学因素：苯、烷化剂、氯霉素、乙双吗啉遗传因素其他血液病：MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤,05:31,6,白
3、血病的发生,正常干细胞,突变,白血病干细胞,白血病细胞,成熟血细胞,正常成熟受阻,05:31,7,发病机制,与肿瘤相关的基因：抑癌基因、原癌基因抑癌基因：抑制增殖、促进分化、激活凋亡原癌基因：促进增殖、促进存活、表达无限制时成为癌基因原癌基因突变，产生癌基因，促使细胞肿瘤样变,05:31,8,发病机制,白血病发生的两个阶段：第一阶段-理化因素单个细胞原癌基因突变-克隆性异常造血白血病前期细胞-潜在性白血病细胞白血病起始细胞- CD34+CD38-第二阶段-遗传易感性，免疫低下，病毒，染色体畸变一个或多个癌基因的激活（ras家族）抑癌基因的失活（p53突变或失活）凋亡抑制基因过度表达（bcl-2
4、)造血因子与白血病发生,白血病,05:31,9,发病机制,染色体断裂和易位，使原癌基因被激活和位置移动。CML Ph染色体 t(9;22) bcr-abl融合基因 P210蛋白质 酪氨酸激酶活性增强APL t(15;17) PML-RAR融合基因t(8;21) AML1/ETO M2Inv(16) M4Eo,05:31,10,05:31,11,05:31,12,05:31,13,发病机制,PML-RAR-APL正常：PML基因-蛋白-抑制肿瘤RAR基因-蛋白-促分化、抑制生长PML-RAR基因-融合蛋白与体内野生型PML蛋白和RAR蛋白竞争结合靶DNA位点，正常蛋白功能抑制，分化受阻。,05:
5、31,14,05:31,15,05:31,16,05:31,17,05:31,18,急性白血病,Acute Luekemia,定义,造血干祖细胞恶性克隆性疾病异常的原始细胞和早期幼稚细胞恶性增殖广泛浸润正常造血抑制贫血出血感染,05:31,20,临床表现,正常骨髓造血受抑的表现：贫血出血发热（感染）白血病细胞增殖浸润的表现：浸润淋巴结和肝脾肿大骨、关节疼痛：胸骨下段压痛、叩击痛眼、口腔、皮肤改变中枢神经系统白血病睾丸白血病,05:31,21,05:31,22,05:31,23,05:31,24,实验室检查（血象）,WBC: 10109/L白细胞增多性白血病 1.0109/L白细胞不增多性白血病
6、HB及PLT均减低血涂片可见到数量不等的原始和幼稚细胞,05:31,25,05:31,26,05:31,27,实验室检查（骨髓象）,骨髓象是诊断AL的主要依据FAB：原始细胞30%WHO：原始细胞20%白血病“裂孔”现象Auer小体AML,05:31,28,05:31,29,05:31,30,分类,FAB分类法根据形态学和细胞化学, 将AL分为ALL 和 ANLL(或AML)两大类.AML共分8型：（根据细胞形态）M0（急性髓细胞白血病微分化型）M1（急性粒细胞白血病未分化型）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）M4（急性粒单核细胞白血病，AMML）。M5（急
7、性单核细胞白血病，AMoL）M6（红白血病，EL）M7（急性巨核细胞白血病，AMeL）,05:31,31,分类,ALL共分3型：（根据细胞形态）L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞为主。L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主。L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。各型白血病的发病率，ANLL为高，M2，M3和M5的发病率较高，M4和M6较低，M7和M0最低。ALL次之。,05:31,32,ALL-L1 型 （ BM ),05:31,33,ALL-L2 型 （ BM ),05:31,34,Burkitt淋巴瘤 ( PB ),05:31,35,Burkitt淋巴瘤 ( B
8、M ),05:31,36,WHO分类（2001）,WHO(2001)髓系和淋巴肿瘤分类法根据患者的形态学（morpholigy)和细胞化学 免疫学（immunology) 细胞遗传学（cytogenetics) 分子生物学（molecular biology)结合起来，形成MICM分型,05:31,37,WHO分类（2001）,急性髓细胞白血病AML伴特殊染色体易位AML伴多系骨髓增生异常治疗相关性AMLAML不伴特殊归类标志急性双表型白血病急性淋巴细胞性白血病前B细胞ALL、前T细胞ALL、Burkitts细胞白血病,05:31,38,实验室检查-MICM分型,形态学 Morphology，
9、M -FAB分型免疫学 Immunology，I细胞遗传学 Cytogenetics，C分子生物学 Molecular biology, M,05:31,39,形态学分型 （骨髓象）,形态学 Morphology，M -FAB分型根据形态学和细胞化学, 将AL分为ALL 和 ANLL(或AML)两大类.AML共分8型：M0（急性髓细胞白血病微分化型）M1（急性粒细胞白血病未分化型）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）M4（急性粒单核细胞白血病，AMML）。M5（急性单核细胞白血病，AMoL）M6（红白血病，EL）M7（急性巨核细胞白血病，AMeL）,05:31
10、,40,形态学分型 （骨髓象）,ALL共分3型：（根据细胞形态）L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞为主。L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主。L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,05:31,41,M0,M1,M2,M3,M4,M5,M6,M7,05:31,42,05:31,43,形态学分型 （骨髓象）,细胞化学髓过氧化物酶（POX）：急粒，急单非特异性脂酶：急单，急粒糖原染色：急淋中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：急淋增加，急粒减少,05:31,44,常用的血细胞化学染色,05:31,45,05:31,46,免疫学分型 Immunology,急性髓性白血病 MP
11、O,CD13,CD33,CD14B淋巴细胞白血病 CD79a,CyCD22, CD19,CD20T淋巴细胞白血病 CD3, TCR,CD2,CD5,05:31,47,免疫学分型 Immunology,白血病免疫学积分系统分值 B系 T系 髓系 2 CD79a CD3 MPO CyCD22 TCR 1 CD19 CD2 CD13 CD20 CD5 CD33 CD10 CD8 0.5 CD24 CD7 CD14 CD1a CD64 CD117,05:31,48,免疫学分型 Immunology,急性未分化型白血病（AUL)髓系和B系或T系抗原均2急性混合细胞白血病 髓系和B系或T系抗原均2双表型白
12、血病细胞同时表达髓系和淋巴系抗原双克隆型两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表 达髓系和淋巴系抗原双系列型-两群来自同一干细胞的白血病细胞分别表 达髓系和淋巴系抗原,05:31,49,遗传学（细胞和分子）,染色体 基因改变M2 t(8;21) AML/ETOM3 （90%）t(15;17) PML/RAR MEO inv/del(16) CBF/MYH11ALL t(9;22 ) BCR/ABL,05:31,50,05:31,51,AML常见的染色体异常和预后,预后 染色体 融合基因 白血病亚型 低危 t(8;21) AML/ETO M2 （90%）t(15;17) PML/RAR M3 inv
13、/del(16) CBF/MYH11 MEO 中危 正常核型 高危 复杂核型,05:31,52,实验室检查（生化）,血液生化改变血尿酸增加DIC时出现凝血异常,05:31,53,诊 断,白血病的确诊：临床、实验室主要是骨髓原始细胞大于20%即可确诊应根据MICM进行分型及危险分层鉴别：MDS传染性单核、淋巴细胞增多症巨幼细胞贫血急性粒缺恢复期,05:31,54,治 疗,一般治疗紧急处理高白细胞血症200109 /L -白细胞淤滞症100109 /L ：细胞分离机，单采清除ALL-地塞米松10mg/m2,静注，36小时AML羟基尿1.5-2.5g/6h(总量6-10g/d), 36小时防治感染成
14、分输血-维持Hb 80g/L,血小板20109 /L防治尿酸性肾病-多饮水，补液，碱化尿液别嘌醇100mg, 每日三次维持营养,05:31,55,抗白血病治疗,治疗策略：分二阶段诱导缓解治疗-目的是迅速达到完全缓解（CR）主要是化疗：是白血病治疗的基础和主要方法缓解后治疗-清除微小残留病灶（MRD） 争取患者长期生存和痊愈主要是化疗和HSCT,05:31,56,Phases of AML therapy,治愈,杀灭白血病细胞 降低白血病细胞负荷 恢复正常造血 改善生活质量,清除微量残留白血病 延长生存,诱导治疗 获得 CR 缓解后治疗 维持CR,杀灭白血病细胞 降低白血病细胞负荷 恢复正常造血
15、 改善生活质量,清除微量残留白血病 延长生存,05:31,57,化疗原则,个体化原则早期足量 联合全程间歇,05:31,58,急淋白血病化疗方法,急淋病人的诱导缓解治疗：VP方案： (长春新硷加泼尼松) VDP方案：(在VP方案的基础上加柔红霉素） VDLP方案：(VDP基础上加左旋门冬酰氨酶)。,05:31,59,急淋白血病化疗方法,急淋的缓解后治疗：早期巩固强化治疗:原诱导或其他方案24疗程继续维持治疗3年:6-巯嘌呤和甲氨蝶呤交替口服。“庇护所”白血病的预防中枢神经系统白血病防治:鞘内注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。绝对不可以用长春新硷。睾丸白血病：双侧照射和全身化疗,05:31,60
16、,造血干细胞移植,造血干细胞是血液和免疫系统的起使细胞，造血干细胞移植是将供者的造血干细胞取出体外作为移植物，然后回输移植给经过预处理的受者，重建受者的造血和免疫系统。,05:31,61,05:31,62,造血干细胞移植,主要适应症：复发难治性CR2期CR1期高危：伴染色体畸变如 t(9;22）、t(4;11）、+8、WBC 30 109 /L的前B-ALLWBC100 109/L的T-ALL达CR时期4-6周诱导CR后白血病残留仍较多，在巩固维持期不断增加的患者,05:31,63,急非淋白血病具体化疗方案,急非淋病人的诱导缓解治疗，标准方案是（M3除外）DA （3+7）方案，缓解率可达85。
17、HA方案，缓解率可接近75,05:31,64,急非淋白血病具体化疗方案,急非淋病人的缓解后治疗：HD Ara-C巩固强化至少4个疗程。经济状况较差或50岁以上或有合并症者可采用一般剂量，每1-2月巩固维持2年AML的CNSL发生率2%，对初诊时白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、t(8;21)或inv(16)，应在CR后做CSF检查并鞘内预防用药,05:31,65,造血干细胞移植,CR1期AML按危险情况分组采用首选HSCT-5/5q-,-7/7q-,+8,(11q23)异常染色体首选HD Ara-C，复发后HSCTt(8;21),inv(16),del(16),t(16;16)二者均可正常
18、核型或其他核型,05:31,66,急早粒(M3)的治疗,acute promyelocyticleukemiaAPL,急早粒(M3)的发病机制,PML-RAR-APL正常：PML基因-蛋白-抑制肿瘤RAR基因-蛋白-促分化、抑制生长PML-RAR基因-融合蛋白与体内野生型PML蛋白和RAR蛋白竞争结合靶DNA位点，正常蛋白功能抑制，分化受阻。,05:31,68,05:31,69,05:31,70,急早粒(M3)的治疗,全反式维甲酸：诱导分化作用缓解率可达85，不抑制骨髓，不易发生DIC，毒副作用小。缓解期单用维甲酸治疗易复发，故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗。维甲酸综合征,05:31,71
19、,急早粒(M3)的治疗,三氧化二砷：仅用于M。促使急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡。每天10mg(1支)加10的葡萄糖静脉点滴，128天一个疗程，间隔714天。肝肾功能异常时需停用。其缓解率在初治时达73.7，复发者可达52.3,05:31,72,05:31,73,05:31,74,髓外白血病的防治,中枢神经系统白血病的治疗 预防(CNSL): 在缓解后开始鞘内注射甲氨蝶呤每次10mg，每周2次共3周。治疗(CNSL): 中枢神经系统白血病确诊者用甲氨蝶呤10-15mg/次缓慢鞘内注射，每周2次，直到脑脊液细胞数及生化检查恢复正常，然后改用5-l0mg/次鞘内注射，每68周一次，随全身化疗结束而停用。,05:31,75,髓外白血病的防治,睾丸白血病治疗：药物对睾丸白血病疗效不佳，必须采用放射性治疗，即使一侧睾丸肿大，归须采用两侧放射,05:31,76,预 后,不治疗，平均生存期3个月ALL：成人30-40%可生存5年以上预后好：1-9岁，WBC 50109，女性预后差： t(9;22)，年龄大， WBC高ANLL：30-50%可治愈，APL70%可治愈预后好：M3 t(15;17), M2 t(8;21)，inv(16)预后差：染色体 5，7；继发于放、化疗或MDS,05:31,77,
