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1、常见病毒病原生物学与免疫教研室姚佳,第28章 虫媒病毒,虫媒病毒（arbovirus）是一类在节肢动物体内增殖，通过吸血节肢动物叮咬人而感染的病毒。,概 述,共同特点： 1、小球形, +ssRNA病毒，有包膜，包膜表面有刺突； 2、对热、脂溶剂和酸敏感； 3、致病有明显的季节性和地方性； 4、节肢动物为传播媒介，又是储存宿主。,1992年国际虫媒病毒中心登记 535种对人类致病的虫媒病毒 128种中国发现的虫媒病毒 9种 其中引起流行的虫媒病毒 4种 分离到的虫媒病毒 5种,虫媒病毒的种类,第一节 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 epidemic type B encephalitis v
2、irus,1935年在日本首先分离出此病毒。为了和甲型 (昏睡型) 脑炎相区别，故命名为日本乙型脑炎病毒 (Japanese B encephalitis virus)。我国将其定名为流行性乙型脑炎病毒。病毒通过蚊传播，引起流行性乙型脑炎。目前国内除西藏、青海、新疆3省 (区) 外，其他省、市、自治区 (包括台湾省) 均有流行性乙型脑炎流行。,1.形态与结构病毒分类：黄病毒科、黄病毒属病毒颗粒呈球形，直径30-40 nm有包膜，核衣壳呈二十面体立体对称,一、生物学性状,乙型脑炎病毒结构模式图,基因结构与功能,病毒核酸为 +ssRNA 基因组全长10976 bp 含一个开放读码框（ORF）,C基
3、因编码C蛋白（衣壳蛋白） 在病毒的装配过程中起作用PreM基因编码PreM蛋白（M蛋白前体） 经加工后成为成熟的M蛋白（膜蛋白） M蛋白与C蛋白和E蛋白紧密结合 在病毒包装过程中起作用,E基因编码E蛋白（包膜刺突）E蛋白是镶嵌在病毒包膜上的糖蛋白刺突 可与宿主细胞表面受体结合，决定病毒的细胞亲嗜性 具有血凝素活性，能凝集鸡、鹅和绵羊的红细胞 相应抗体具有中和病毒的作用与其他黄病毒成员有交叉抗原性,培养特性能在白纹伊蚊C6/36细胞、Vero细胞、BHK21细胞中增殖引起明显的细胞病变 最易感的动物是乳鼠和小鼠,抵抗力 ：弱对脂溶剂敏感不耐热，56 30 min、100 2 min均可灭活化学消
4、毒剂敏感，多种消毒剂可灭活,二、致病性和免疫性,传染源 主要是带毒的猪、牛、羊等家畜和鸟类 幼猪具有高的感染率和高滴度的病毒血症，是最重要的传染源和中间宿主 病人的病毒血症短暂，且血中病毒滴度不高，故病人不是主要的传染源,传播媒介主要传播媒介是三节喙库蚊感染的蚊子可带毒越冬并可经卵传代，因此蚊子不仅是传播媒介又是重要的储存宿主,流行特征 主要在亚洲热带和亚热带国家和地区流行 我国是乙脑的主要流行区，除青海、新疆及西藏外均有乙脑流行 流行季节与蚊子密度的高峰期一致，以夏、秋季流行为主 易感人群主要是10岁以下的儿童,病毒,皮肤毛细血管内皮细胞或局部淋巴结增殖,随血播散至肝，脾处的巨噬细胞内,再次
5、入血（2nd病毒血症）,引起脑炎，出现中枢神经系统症状,带毒,雌蚊叮咬,高热、头痛、呕吐、昏迷，儿童病死率高,发热寒战、全身不适,极少数,突破血脑屏障,病毒入血（1st病毒血症）,10d,幸存者多留下后遗症,致病机制血脑屏障通透性增加：病毒诱导单核巨噬细胞分泌某些细胞因子，使血-脑屏障通透性增加，易于侵入中枢神经系统细胞因子释放增加：病毒感染刺激免疫细胞释放TNF-、IL、IFN等炎症细胞因子，引起炎症反应和细胞损伤免疫复合物介导的免疫损伤,免疫性感染后免疫牢固而持久体液免疫起主要作用 IgM中和抗体: 感染后1周产生，2周达高峰 IgG中和抗体：维持数年 血凝抑制抗体：感染后第5天出现，2周
6、达高 峰，维持1年以上 特异性细胞免疫可阻止病毒侵入脑组织,1.病毒的分离培养与鉴定 可用C6/36细胞分离培养病毒 亦可用乳鼠脑内接种法分离培养病毒2.RT-PCR技术检测病毒核酸 （快速检测）,三、微生物学检查法,3.血清学检查 IgG抗体检测：（流病学分析） 需检测急性期和恢复期双份血清，恢复期血清抗体效价比急性期4倍或4倍以上升高，具有诊断价值。 IgM抗体：（目前诊断常用） 阳性率90%以上，用于早期快速诊断,防蚊灭蚊：是预防乙型脑炎的重要环节 特异性预防： 灭活疫苗 免疫对象：9月10岁 保护率：超过80% 动物宿主的管理：幼猪的免疫接种,四、防治原则,第二节 登革病毒Dengue
7、 virus,登革病毒引起登革热（DF）、 登革出血热/登革休克综合征（DHF/DSS） 登革热是分布最广、发病最多的虫媒病毒病 流行于热带和亚热带100多个国家和地区 全球25亿人口受登革热的威胁 每年病例5000万1亿 我国的南方地区也有登革热流行,全球登革热分布图,属于黄病毒科、黄病毒属形态和结构与乙脑病毒相似基因结构与功能与乙脑病毒相似分为4个血清型，各型之间有交叉抗原性,一、生物学性状,传染源：患者和隐性感染者主要传染源灵长类动物是丛林登革病毒的主要传染源 自然储存宿主：人或灵长类动物传播媒介：埃及伊蚊和白纹伊蚊易感人群 ：人群普遍易感,二、致病性和免疫性,白纹伊蚊,埃及伊蚊,白纹伊
8、蚊,病毒经蚊虫叮咬进入人体，先在毛细血管内皮细胞和单核细胞中增殖，然后经血播散。 表现为二种不同的临床类型： 1.登革热（dengue fever，DF） 2.登革出血热/登革出血休克综合征 （DHF/DSS）（dengue hemorrhagic fever /dengue shock syndrome ）,潜伏期约48天，典型的临床表现为： 发热、极度疲乏 疼痛：头痛、全身关节及肌肉疼痛（100%） 淋巴结肿大，皮疹：70% 登革热为自限性疾病，预后良好。,登革热的临床特征,登革热患者的皮疹,具有普通登革热的症状病情进展迅速伴有明显的出血现象，表现为消化道出血、呼吸道出血、子宫出血、脑或珠
9、网膜下腔出血，可进一步发展为出血性休克。病死率较高,DHF/DSS的临床特征,登革热患者的大面积皮肤出血,DSS/DHF的发病机制尚未完全清楚目前认为与“抗体依赖的增强作用”（ADE）有关登革病毒感染后产生非常牢固的同型免疫,可能的免疫病理机制,ADE作用机制： 初次感染登革病毒后机体可产生非中和类IgG抗体，当再次感染同型或异型登革病毒时，病毒与非中和类抗体形成免疫复合物，通过单核巨噬细胞表面的Fc受体，增强病毒对靶细胞的吸附和感染作用。,1.病毒的分离培养 采集早期病人血清接种白纹伊蚊C6/36细胞或乳鼠 2.血清学检查 用ELISA或斑点免疫测定法检测登革热病人 血清中特异性IgM抗体（
10、早期诊断）和IgG抗体 3.病毒核酸检测 用RT-PCR检测登革病毒核酸,三、微生物学检查法,登革病毒疫苗尚未研究成功无登革热的特效治疗方法防蚊、灭蚊是预防登革热的主要手段,四、防治原则,Forest encephalitis virus,第三节 森林脑炎病毒,国际上称为俄罗斯春夏脑炎病毒 归属于黄病毒科、黄病毒属是一种蜱传脑炎病毒 引起的森林脑炎为自然疫源性疾病我国东北和西北林区有本病流行,病毒呈球形，直径2030 nm 有包膜，包膜上含血凝素 核酸为 + ssRNA 动物感染范围广，小鼠的敏感性最高,一、生物学性状,传染源：多种野生动物均可作为传染源传播媒介和储存宿主：病毒不仅能在蜱体内增
11、殖，还能经卵传代，并能在蜱体越冬传播途径：病毒通过蜱叮咬传播 通过饮用动物生奶经胃肠道传播,二、致病性与免疫性,大多隐形感染临床特征：少数潜伏期714天 突然发病，出现高热、头痛、呕吐，颈项强直、肢体弛缓性瘫痪等症状；重症患者可出现发音困难、吞咽困难、呼吸及循环衰竭等延髓麻痹症状； 死亡率可高达30% 感染后可获得持久的免疫力,注意个人防护，防蜱叮咬。 注意饮食卫生，奶或奶制品煮沸后饮用。 疫苗接种：对准备进入疫源地人员接种 灭活疫苗。 尚无特效治疗方法。,四、防治原则,出血热病毒,第29章,* 出血热（Hemorrhagic fever）是一组疾病， 或一组综合征的统称。共同特征： 1. 发
12、热（hyperpyrexia） 2. 出血（hemorrhage） 3. 低血压（hypotension）休克及不同脏器 的损害。* 引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同 的病毒科，我国已发现的主要有：汉坦病毒、 登革病毒及克里米亚刚果出血热病毒。,汉坦病毒,第一节,* 汉坦病毒于 1978 年由韩国学者李镐汪等从疫区 黑线姬鼠肺组织中分离出，分类： 单分子负链 RNA 病毒目（Mononegavirade） 布尼亚病毒科（Bunyaviridae） 汉坦病毒属（Hantavirus）,* 病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒 （Hantaan virus），为避免区分属及型的名称 时
13、发生混乱，故在译名用字上加以区别。,汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病：* 肾综合征出血热 （Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRS） 以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主 要特征。* 汉坦病毒肺综合征 （Hantavirus pulmonary syndrome，HPS） 以肺浸润及肺间质水肿，呼吸窘迫、衰竭为主要 特征。,中国是世界上 HFRS 疫情最严重的国家,一、生物学性状,1、形态学特征,病毒体呈圆形或卵圆形，直径90110nm，有包膜，包膜上有糖蛋白刺突G1和G2。,病毒核酸为单股负链RNA，分L、M、S三个片段。四种结构蛋白
14、，即RNA聚合酶（RdRp）、刺突G1、G2和核蛋白NP,汉坦病毒颗粒模型,L：约6.36.5 kb，编码RNA聚合酶， 与病毒的复制、转录有关,M：约3.63.7 kb，编码包膜糖蛋白 G1、G2,S：约1.62.0 kb，编码核蛋白,2. 培养特性,多种细胞敏感，一般不出现细胞病变，需用免疫学方法检测证实。易感动物有多种（主要为啮齿动物）但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致死外，其余均无明显症状。,3. 抵抗力,对酸（pH3）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏感；一般消毒剂如新洁尔灭也能灭活病毒不耐热，5660 30分钟可灭活病毒紫外线照射（50 cm、1小时）可灭活病毒,二、致病性和免疫性,1.
15、传染源,汉坦病毒的主要动物宿主和传染源黑线姬鼠,多宿主性，啮齿动物为主要传染源。我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠；主要存在着姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型）疫区和混合型疫区。,2. 传播途径,动物源性传播：呼吸道、消化道、皮肤粘膜 垂直（胎盘）传播：HFRS多见，HPS未见 虫媒（螨）传播,汉坦病毒循环鼠间存在着病毒的自然循环，人作为易感宿主偶然进入这个循环就会感染。,三大主症 * 发热 * 出血 * 肾损害,五期经过 * 发热期 * 低血压期 * 少尿期 * 多尿期 * 恢复期,3. 临床表现：潜伏期短，起病急，发病快,HFRS的部分临床表现: A: 结膜充血；B: 牙龈出血；（三红三痛）
16、C: 皮下出血；D: 皮肤淤斑。,寒热脸红酒醉貌，头痛乏力象感冒；皮肤粘膜出血点，呕吐腹泻蛋白尿。,2. 发病机理,1）汉坦病毒直接作用靶细胞：血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、 肝细胞、神经细胞、 单核细胞,2）免疫病理损伤型超敏反应早期 IgE 和组胺，嗜碱性粒细胞脱颗粒试验阳性 型超敏反应早期特异性抗体，免疫复合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、血小板、肾小球、肾小管基底膜等，激活补体，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。,1）人群易感性 * 普遍易感； * 多呈隐性感染； * 患者以青壮年为主。,3. 免疫
17、性,2）免疫特点以体液免疫（抗G1和G2中和抗体）为主；细胞免疫（包括细胞因子）起重要作用；病后免疫力持久；,四、微生物学检查法,* 常规检查：白细胞、血小板、尿常规* 血清学检查： IFA、ELISA检测 IgM、IgG * 病毒学检查：病毒分离,五、防治原则,1. 预防,灭鼠、防鼠，灭虫、消毒和个人防护措施疫苗：地鼠肾细胞灭活疫苗接种人体后均可刺激产生特异性抗体，对预防HFRS有较好效果。,2. 治疗,对HFRS坚持“三早一就”抗病毒药物+免疫球蛋白,第二节 克里米亚-刚果出血热病毒,是一种存在于荒漠、牧场的自然疫源性疾病，有严格的地区性和明显的季节性。 1965年首次从我国塔里木盆地出血
18、热病人及硬蜱中分离成功。新疆出血热的临床表现主要为发热、出血，但无肾脏损害。,病毒颗粒呈球形或椭圆形，直径为90120nm。基因组为分节段的-ssRNA，包括L、M及S节段。核衣壳呈二十面体对称。14日龄的乳鼠对病毒最为敏感，用于病毒的分离及传代。,生物学性状,致病性与免疫性,野生动物和家畜是自然宿主和传染源。硬蜱是传播媒介，病毒在蜱体内增殖并经卵传代，故蜱也是病毒的长期储存宿主。每年的46月蜱大量增殖，是人群发病的高峰。人被带毒蜱叮咬或与病畜直接接触(通过破损皮肤)后，病毒侵入人体，经57d潜伏期发病，以发热和出血为主要特征。人感染后产生NT抗体、CF抗体和HI抗体。NT抗体出现较早，维持较
19、久。病后可获得持久免疫力。,防治措施主要是防蜱叮咬和灭蜱；对病人要严格隔离治疗，病人血液、分泌物、排出物等要消毒处理，医务人员要加强防护，防止感染。 目前我国已研制成功精制的灭活乳鼠脑疫苗，该疫苗安全，但其预防效果尚待确定。,预防原则,第三节 埃 博 拉 病 毒（Ebola fever Virus）,非洲出血热 (Africa haemorrhagic fever )包括埃博拉热(Ebola fever)和马堡热(Marburg fever)，前者由埃博拉病毒引起，后者由马堡病毒所致。两者均为RNA病毒，储存宿主主要是啮齿类动物。人和储存宿主偶然接触传播人与人的传播主要是密切接触以及体液 (唾
20、液、尿、粪便)等的污染。,1976年，一种不知名的病毒突然袭击了刚果，导致埃博拉河沿岸数百人神秘死亡，这种病毒后来被命名为埃博拉病毒。埃博拉病毒通过感染者的血液、体液等传染，潜伏期约三周。初期症状为发烧、全身无力、肌肉疼痛、头痛、喉咙痛。接着，感染者会呕吐、腹泻，最后内脏器官和皮肤出血。大多数病人在第5至7天后开始七窍流血。由于体内器官坏死，病人不断地把坏死组织从口中呕出，最后多因内出血过多、脑部受损等原因而死，病人死状十分恐怖。,生物学性状,病毒颗粒具有多形性，呈管状、丝状或索状等，直径为80nm。核酸为-ssRNA，核衣壳螺旋对称。有包膜，表面有刺突病毒在人、猴、豚鼠等哺乳动物细胞中增殖，
21、在感染的细胞内能形成包涵体。,致病性与免疫性,潜伏期突然发病，早期出现流感样症状全身皮肤、脏器严重出血失血性休克死亡。,临床特点：,发病后57天,37天,微生物学检查（非P4级别不得研究和检查该病毒）,检测病毒特异性IgG抗体、IgM抗体检测病毒抗原检测病毒核酸,防治原则,目前尚无有效的疫苗，也没有特异性治疗的药物主要的防治措施是：加强对感染者的隔离加强对病人排泄物、分泌物的消毒,第30章 人类疱疹病毒（Herpesviruses）,是一类中等大小、结构相似、 有包膜的DNA病毒，目前发现的有110种以上,共同特点,形态病毒呈球形，核衣壳为20面体立体对称结构。核心由双股线形DNA组成。核衣壳
22、周围有一层脂蛋白包膜,共同特点,培养特性多数能在人二倍体细胞核内复制，产生明显的CPE，核内出现嗜酸性包涵体病毒可通过细胞间直接扩散。感染细胞同邻近未感染的细胞融合，形成多核巨细胞,疱疹病毒结构模式图,共同特点,感染类型增殖性感染：病毒增殖引起细胞破坏潜伏性感染：病毒基因组表达受抑，受刺激后激活。整合感染病毒基因组的一部分可整合于宿主细胞DNA中，导致细胞转化，这种作用与某些疱疹病毒的致癌机制有密切关系先天性感染可引起先天畸形。,单 纯 疱 疹 病 毒（herpes simple virus, HSV）,有两种血清型：HSV-1和HSV-2人群中主要流行的为HSV-1,致病性与免疫性,人群感染
23、率高，广泛存在潜伏感染病人和健康带毒者是传染源亲密接触与性接触为主要的传播途径HSV-I 一般通过口腔或污染的手及飞沫感染HSV-II 一般通过性接触传播,原发感染,唇疱疹,齿龈炎,脓性指头炎,潜伏感染和复发,HSV-I潜伏于三叉神经节和HSV-II潜伏于脊神经节，某些非特异性刺激下，激活增殖病毒沿神经纤维轴突下行至感觉神经末梢支配的上皮细胞内继续增殖，引起复发特点是每次复发病变往往发生于同一部位，最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹,先天性感染,垂直传播或分娩时感染：引起胎儿畸形、智力低下、流产等,HSV-II与子宫颈癌的关系,患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌的发生率极高，故目前广泛认
24、为HSV-II感染与子宫颈癌的发生有密切关系 。,免疫性,感染后可获得非常牢固的免疫力原发感染后1周左右血中可出现中和抗体，3-4周达高峰，可持续多年,微生物学检查,病毒分离与鉴定 标本：病人口腔、宫颈、阴道分泌液等 培养：接种易感细胞中培养12天，如有细胞肿胀变圆，相互融合等病变，可作初步诊断快速诊断 电镜观察、PCR法测病毒核酸血清学诊断 ELISA测特异性抗体,防治原则,预防避免同患者接触；防止医院内感染；剖腹产预防新生儿感染HSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体包膜蛋白亚单位疫苗治疗：无环鸟苷（阿昔洛韦）对疱疹病毒选择性很强的药物,水痘-带状疱疹病毒（ varicella-
25、zoster virus, VZV ）,VZV的基本性状,基本性状与HSV相似 只有一个血清型自然条件下只感染人对一般实验动物不敏 感，在人胚成纤维细 胞中增殖，并缓慢产 生细胞病变,致病性与免疫性,皮肤是病毒的主要靶细胞传染源为患者，通过呼吸道和接触传播儿童初次感染引起水痘潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹，多见于成年人和老年人,水痘(Chicken Pox),病毒,经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体,先在局部淋巴结增殖,进入血液散布到各个内脏继续大量增殖,23周潜伏期,皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹,带状疱疹（Shingles）,儿童时期患过水痘愈合,病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑
26、感觉神经节中,机体免疫力下降等条件刺激,病毒沿感觉神经轴索下行,该神经所支配的皮肤细胞内增殖,在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状,微生物检查及防治,水痘带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物学诊断VZV减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果治疗可用无环鸟苷、阿糖腺苷和高剂量干扰素,巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）,是巨细胞包涵体病的病原体，感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，故名CMV具有典型的疱疹病毒形态，其DNA结构也与HSV相似有高度的种特异性，（HCMV）只感染人病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长核内包涵体呈“猫头鹰眼”状,CMV的包涵体,
27、致病性,通常呈隐性感染，少数感染者有临床症状可长期带毒形成潜伏感染潜伏部位常在唾液腺、乳腺、肾等传播途径有接触感染、先天感染、血源性感染、性感染等,治疗与预防,丙氧鸟苷（ganciclovir DHPG）有防止CMV扩散作用耐丙氧鸟苷的CMV感染可选用磷甲酸钠，但效果比前者差CMV病毒活疫苗致癌潜能的问题有待解决CMV包膜糖蛋白的亚单位疫苗是研究的方向,EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）,Epstein和Barr于1964年首次成功地将病毒从Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞时发现，主要侵犯B细胞故名在B细胞内引起增殖性感染和非增殖性感染是传染性单核细胞增多症和Burkitt
28、淋巴瘤的病原体，与鼻咽癌有关,致病性,EB病毒在人群中广泛感染我国35岁儿童感染率达90%以上主要通过唾液传播，也可经输血传染EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞感染B细胞进入血循环可造成全身性感染病毒可长期潜伏,所致疾病,传染性单核细胞增多症非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌,传染性单核细胞增多症,一种急性淋巴组织增生性疾病，多见于青春期初次感染EBV后发病三个典型症状：发热、咽炎和颈淋巴结肿大随病情发展可出现肝脾肿大、肝功能异常，外周血单核细胞增多，并出现异型淋巴细胞（可杀伤表面有EBV抗原表达的B细胞）,非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）,于中非、新几内亚
29、和美洲温热带地区呈地方性流行多见于512岁儿童好发部位为颜面、腭部病人血清均含EBV抗体，其中80%以上滴度高于正常人，且在肿瘤组织中发现EBV基因组,鼻咽癌,我国南方（广东、广西）及东南亚是鼻咽癌高发区，多发生于40岁以上中老年人已证实EBV与鼻咽癌密切相关依据：所有病例的癌组织中可以找到EBV基因组。在肿瘤出现前，病人血清中出现高效价的抗EBV抗体。随着治疗好转，该种抗体水平明显下降。,微生物学检查,EBV分离培养困难可用核酸杂交和PCR等方法检测细胞内EBV基因组及其表达产物血清学诊断EBV特异性抗体的检测：检测病毒VCAIgA或EAIgA抗体，滴度1：51：10有诊断意义,防治原则,我国用基因工程方法构建的同时表达EBV gp320和HBsAg的疫苗，重点使用在鼻咽癌高发区gp320膜蛋白疫苗，正在英国大学生患者中作小规模接种，以期观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率,
