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1、ICU耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,山东大学齐鲁医院加强医疗科 吴 大 玮,目录,从流行病学看为什么MRSA感染较MSSA感染预后更差？金葡菌耐药变迁万古霉素对MRSA的MIC“漂移”了吗万古霉素组织浓度是否足够？理论与实践MRSA感染抗生素治疗：指南是如何推荐的？,2011年,70年前的过去,2005年 珍爱每一个母亲和儿童,抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow,2006年 通力合作，增进健康,2007年 国际卫生安全,应对气候变化，保护人类健康,城市化，公共卫生面临的
2、一个挑战,2008年,2009年,2010年,拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力,WHO世界卫生日主题变迁,2011年，WHO世界卫生日主题为“抗菌素耐药性”,1、http:/www.who.int/world-health-day/previous/zh/,MDR:针对主要革兰阴性菌(非发酵菌),多耐药（MDR）对以下2(3)类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类泛耐药 （ExtensivelyDrugResistantA.baumannii，XDR-AB）:仅对12种潜在有抗不
3、动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株 .全耐药(PanDrugResistant ,PDR)：对以上抗生素均耐药，包括多黏菌素、替加环素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,细 菌,检出率%,2009年 CHINET 43670株临床分离株中前十位细菌,2008-CHINET资料,2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），对其他药物耐药率高（50%）,两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上,山东省ICU 1727株鲍曼氏不动杆菌耐药率（2009-2010）,耐 药 率,耐
4、药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,鲍曼不动杆菌耐药机制,Acinetobacter baumannii resistance mechanisms,碳青霉烯用量与CR-AB分离率,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 40864095,MDR-AB感
5、染住院时间延长，病死率增加,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:97103,MDR-AB感染病死率增加的原因之一-增加医生的临床错误,增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机，可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,脓毒症休克死亡危险度随有效抗生素的初始治疗延迟而增加，相比出现低血压1小时给药，在出现低血压2小时及以后给药的死亡率持续上升。,Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 15
6、89-1596,MDR-AB通常的药敏模式,对以下药物耐药 哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟亚胺培南美洛培南环丙沙星,敏感药物氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦黏菌素替加环素美满霉素,AB感染抗菌治疗原则,根据药敏结果选用抗菌药物：耐药率高，经验选药困难，故应重视药敏结果；联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药；较大剂量；疗程较长；根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案；混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,MDRAB感染,根据药敏选用,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,XDRAB感
7、染,常采用2-3药联合方案 以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素 以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素 以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,PDRAB感染,基本无可供参考经验可考虑多黏菌素联合-内酰胺类抗生素或替加环素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,碳青霉烯与其他抗生素联合治疗CR-AB？,Sheng WH, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6,替
8、加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,在9 位上增加甘氨酰氨基,替加环素 ：甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制,1、产品说明书。2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,MDR-AB resistance mechanisms,突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药,1、产品说明书.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐
9、药机制-核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特具有很高的结合力,外排泵,替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,a: CLSI M100-S20折点标准(2010)；,Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.,碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌敏感率逐年降低，替加环素保持稳定敏感,2009-2010年中国MOHNARIN项目鲍曼不动杆菌耐药监测数据,亚太HAP治疗共识,替加环素治疗重症感染患者的临床报道,Balsera et al. Med In
10、tensiva. 2010 Dec 2. Epub ahead of print Bassetti et al. BMC Infect Dis. 2010;10:287Curcio D et al. Curr Clin Pharmacol. 2011;6:18-25.,Eckmann研究：前瞻性研究泰阁治疗严重感染患者(N=656),C.Eckmann et,al, prospective, non-interventional, multicenters trial of Tigecycline in treatment of severely ill patients,Mean APACH
11、EII score = 19,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,之前治疗失败的抗生素,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,换用替加环素后的有效率,Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84,XDRAB感染,常采用2-3药联合方案 以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素 以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素 以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗
12、菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,我国实际情况：舒巴坦药敏中介率较高粘菌素无供应应考虑首选替加环素，特别是对于重症患者。,病例1：高龄，重肝，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎,女，79岁，因“行为异常16小时”于2012-03-03日入院。既往高血压病史40余年，冠心病10余年，糖尿病2-3年入院诊断诊断：重症肝炎，肝性脑病2天后转入ICU 3月18日胸部CT：双肺感染明显,多次痰培养泛耐药鲍曼不动，米诺环素I，替加环素I，PCT=5.替甲环素50mg,bid,治疗19天，痊愈,住ICU时间：3月5日-6月30日,115天。期间发生：急性心梗，反复严重心衰，肝衰
13、，肾衰，消化道大出血，肝素相关血小板减少伴血栓形成（HITTS），弥漫性肺泡出血（DAH），反复感染。侵入性诊疗：机械通气、血浆置换、CRRT，分子吸附再循环系统 （MARS）（19套滤器)，肠镜2次，胃镜3次，肠系膜上动脉介入治疗2次，主动脉内球囊反搏20天，冠脉造影2次+支架置入 。,肺部鲍曼不动杆菌感染,治疗过程中反复出现XDR-AB VAP、HAP，应用替加环素治疗替加环素总剂量：100毫克19天+100毫克18天+100毫克21天 用药过程中肝酶正常治疗效果好，未发现替甲环素相关肝脏不良反应,胆红素在用药过程中变化趋势,第二次用药,第二次用药过程中，因肝素相关血小板减少伴血栓形成（H
14、ITTS）出现TBIL升高,第三次用药,病例2：喷门癌术后，心梗，心源休克， XDR-AB肺炎+菌血症,吕某，女，71岁，因“进食梗阻5月”就诊，诊断为“贲门癌”于2011 12.7入院，既往史：高血压病史28年，糖尿病病史20年，脑栓塞病史8年。,诊疗经过-胸外科,排除手术禁忌后2011.12.14 静吸复合麻醉下行贲门癌切除，胃食管弓下吻合手术，手术顺利术后预防性应用抗生素氟氯西林、甲硝唑等 12.16日起患者出现持续发热，最高体温39，咳黄色脓痰12.21 11am突然出现神志不清，血氧饱和度下降，血压下降，呼吸浅快，急症气管插管、于12am转入ICU。,转入情况,神志清楚，精神差，经口
15、气管插管，接呼吸机辅助通气，FiO2 80%;持续多巴胺微量泵静脉推注6.9ug/(min*Kg)。HR 101次/分，RR 25次/分，BP 107/69mmHg，SpO2 93%。四肢水肿明显，皮温低，未触及足背动脉搏动。,转入诊断,1.休克原因待查2.肺部感染 呼吸衰竭3.肾功能不全4.急性肝损害5.贲门癌术后6.糖尿病7.脑栓塞后遗症,诊疗经过,转入ICU后机械通气。做心脏彩超示室壁动度减低，picco示心排明显下降，心肌酶肌钙蛋白明显升高，行IABP，诊断急性心梗。患者持续发热，PCT、CRP、WBC均明显升高，血培养示泛耐药鲍曼不动杆菌，先后应用泰能、稳可信、舒普深、米诺环素、美罗
16、培南、氟康唑、科塞斯、利福平、美满霉素等药物，效果不佳，持续高热，1月16日加用替加环素，患者体温、白细胞、PCT渐成下降趋势并至正常。最终脱机拔管，好转出院,部分病原学结果,体温变化趋势,7个双盲1个开放研究， 在cSSSI, cIAI, or CAP出现菌血症正的患者， 对比替加环素与万古霉素+氨曲南、亚胺培南、黏菌素、左氧沙星治疗耐药G-菌；与万古霉素、利奈唑胺对照治疗G+菌感染的疗效。,小 结,MDR-AB已成为全球性问题，并持续增加目前可用药物不多，舒巴坦、黏菌素、替加环素、美满霉素敏感率较高，但各种药物在临床应用中均有较大局限性。预计以后数年没有更理想的药物上市，因此，对现有药物进行深入临床合理应用研究是必需的。泰阁对以上MDR菌均保持高度敏感，且肝肾安全性突出，是治疗耐药菌感染的新选择。临床数据表明，泰阁对于泛耐药鲍曼不动感染疗效确切泰阁可以作为泛耐药鲍曼不动治疗的首选药物,
