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1、卡波姆Carbomer1 通用名 BP：Carbomers PhEur：Carbomera USPNF：Carbomer 注意：USPNF 20收载几个单独的卡波姆品目。见第4项、第9项。2 异名 Acritamer;acrylic acid polymer;Carbopol;carboxy polymethylene，polyacrylic acid；car-boxyvinyl polymer；Permulen；Ultrez3 化学名和CAS注册号 carbomer9003-01-4(卡波姆) 注意，卡波姆910，934，934P，940，941，971P和974P共用一个CAS注册号900
2、3-01-4。卡波姆1342是一种共聚物，CAS注册号不同。4分子式与分子量 卡波姆是合成的丙烯酸与烯丙基蔗糖或与烯丙基季戊四醇醚交联的高分子聚合物。以干品计算，含5668的羧酸基团。BP 2001版和PhEur 2002版有单独品目描述卡波姆。USPNF20用几个品目描述了不同水溶液黏度和用于口服或非口服级别的卡波姆。卡波姆树脂的分子量理论上估计在7X105到4X106之间。在一项测量交联分子量的研究工作中，研究人员将弹性网状结构理论应用于溶胀的凝胶，而且建立了弹性模量和交联分子量之间的逆函数关系13。已有报道，卡波姆941的交联分子量估计值为237 600gmol，卡波姆941的交联分子量
3、为104 400gmol4。一般来说，低黏度和低硬度的卡波姆树脂有较高的交联分子量值，相反高黏度和较高硬度的卡波姆有较低的交联分子量值。5 结构式 卡波姆聚合物是由丙烯酸的重复单元构成的。单元结构如下图所示。聚合物链与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。见第4项。卡波姆的丙烯酸单体6 类别 生物黏附剂；乳化剂；释放调节剂；助悬剂；片剂黏合剂；增黏剂。7 在药物制剂或制剂工艺中的应用 卡波姆主要作为助悬剂或增黏剂应用于液体或半固体的药物剂型。剂型包括乳膏，凝胶，眼用软膏57，直肠8,9局部制剂：1012。即使只有低残留的苯的卡波姆型号如卡波姆934P，欧洲药典2002版已不再收载。然而，含有低残留的
4、除ICH规定的“第一类OVI溶剂”之外的其他溶剂可以在欧洲应用。只含低残留的乙酸乙酯的卡波姆，如卡波姆971P或974P，可以用于口服制剂，混悬剂、片剂、或缓释片剂1317。在片剂中卡波姆用作干或湿的黏合剂以及作为释放速度控制辅料。在湿法制粒工艺中，水或乙醇-水的混合物可用作润湿剂。加入聚合物黏合剂的无水有机溶剂也可以应用。湿物料的黏性随着在制粒液体中加入某些阳离子物质而降低18。有水时，在处方中加入滑石粉也可降低黏性。卡波姆树脂已研究用于制备缓释骨架微丸18，在含有多肽的制剂中用作肠蛋白酶的酶抑制剂19，20，作为子宫颈贴 (cervical patch)21的黏胶剂和鼻腔给药的微球22,以
5、及定位药物传递到食道的磁性颗粒(magneticgranules)23.卡波姆也作为乳化剂用于外用的O/ W型的乳剂。为了这个目的，卡波姆部分用氢氧化钠，部分用长链脂肪胺如硬脂胺中和。卡波姆951作为增黏剂也用于复乳微球的制备24。卡波姆也常用于化妆品中。见表。表 卡波姆的用途用途浓度乳化剂0105胶凝剂0520助悬剂0510片剂黏合剂501008 性状 卡波姆是一种白色、“绒毛状”、酸性、吸水性、微具轻微特殊气味的粉末。扫描电镜照片1辅料名：Carbomer 971P(商品；Carbopol 971P)生产厂家：BF Goodrich放大倍数：2000X电压：25kV扫描电镜照片2辅料名：C
6、arbomer 971P(商品：Carbopol 971P)生产厂家：BF Goodrich放大倍数：6000X电压：25kV9 药典标准 见表。 注意，不同的卡波姆级别在USPNF 20中有几个品目，BP 2001和PhEur 2002只有一个品目。其他级别的卡波姆都应符合USPNF所规定的标准。 卡波姆974P包含在USPNF 20卡波姆934P的品目中。同样，卡波姆980应符合卡波姆940的标准，卡波姆971P和981应符合卡波姆941品目的限度。其他国家药典收载的卡波姆树脂有的是单一品种，有的是一个品目包括几个品种。除另有说明之外，本品所列的测试限量适用于所有级别的卡波姆。10 一般性
7、质 酸碱度： pH273505(WV)水分散液 pH25301(WV)水分散液 松密度：176208gcm3 轻敲密度：14gcm3 玻璃化温度：100105 熔点：260时，30分钟内分解。见第11项。 含水量：一般情况下，水分含量可达到2(WW)。然而卡波姆具有吸水性，在25和相对湿度50条件下，一般的平衡含水量为810(WV)。卡波姆的含水量不会影响其增黏表 卡波姆的药典标准测试项目PhEur 2002(增补本42)USPNF 20鉴别+性状+-水溶液黏度(mPas)300115 000-卡波姆910(10WV)-30007000卡波姆934(05WV)-30 50039 400卡波姆9
8、34P(05WV)-29 40039 400卡波姆940(05WV)-40 00060 000卡波姆941(05WV)-400011 000卡波姆1342(10WV)-950026 500干燥失重3020硫酸化灰分40-重金属20ppm0002苯2ppm-卡波姆910-05卡波姆934-05卡波姆934P-001卡波姆940-05卡波姆941-05卡波姆1342-02游离丙烯酸025-分析(COOH含量)560680560680的性能，但是含水量的增加使卡波姆更难处理，因为它更不易分散。 粒度分布：原粉颗粒平均粒径为02m。结絮的粉末颗粒平均粒径为27m，并且不能粉碎成为原颗粒大小。最近，有人
9、介绍了一种颗粒状的卡波姆，粒径为180425m，其松密度和轻敲密度也比其他的卡波姆的为高。 溶解度：溶于水，中和之后溶于95的乙醇和甘油。卡波姆尽管被称为“可溶的”，但并不溶于水，而只是显著溶胀，形成三维交联的微凝胶。药典的标准是不明确的，乙醇中溶胀要用长链的脂肪胺或乙氧基化的长链的脂肪胺进行中和，而甘油中溶胀则需要用水溶性的有机胺。 比重：141 动力黏度：卡波姆分散在水中形成酸性的低黏度胶体分散液，中和之后产生高黏度的凝胶。首先将卡波姆粉末分散在剧烈搅拌的水中，注意避免形成团块。然后，加入碱中和。生产厂家推荐使用商品Corbopol ETD和Ultrez 10系列的卡波姆，以帮助克服粉末分
10、散在水性溶剂中所出现的问题。卡波姆润湿很快，但水化缓慢，同时具有较低的未中和分散液黏度。用于中和卡波姆树脂聚合物的物质有氨基酸、硼砂、氢氧化钾、碳酸氢钠，氢氧化钠和极性有机胺如三乙醇胺。十二胺和硬脂胺可以用于非极性系统的胶凝剂。1g的卡波姆被大约0.4g的氢氧化钠所中和。在制备凝胶的过程中，胶液应该用宽的搅拌桨缓慢的搅拌，以避免产生气泡。中和的水凝胶pH611时黏度更大。pH小于3或大于12，或有强电解质存在时，黏度显著降低18,25。凝胶经紫外线照射，黏度急剧下降，但加入抗氧剂能减轻。11 稳定性和贮藏条件 卡波姆是稳定并具有吸湿性的物质，在104下加热2小时，不影响其增稠性。然而，暴露于过
11、高的温度能使变色和稳定性降低。260加热30分钟完全分解。干粉状的卡波姆不长霉。相反，微生物在无防腐剂的水分散液中生长良好。所以，应当加入防腐剂，如01(WV)的氯甲酚，018(WV)的羟苯甲酯002(WV)的羟苯丙酯，或01(WV)的硫柳汞。某些抑菌剂的加入，如苯扎氯铵或苯甲酸钠，高浓度时(01WV)能够引起浑浊和卡波姆分散液黏度的降低。水凝胶能够用热压灭菌7，如果将混入的氧气除尽，pH和黏度只有很小的变化；也可以用射线灭菌，但这种技术能够增加制剂的黏度26,27。室温条件下，能延长卡波姆的保存期且黏度不变。如果在制剂中加入抗氧剂，或者分散液避光保存，在温度不断升高的情况下，分散液的黏度不变
12、，或者有轻微的降低。光照可引起氧化，这反映在分散液黏度的降低上。加入00501(WV)的水溶性的紫外线吸收剂如二苯甲酮-2或二苯甲酮-4与00501(WV)的EDTA的混合物可使上述变化改善。三乙醇胺作为中和剂也可以改善卡波姆对紫外线的稳定性。见第10项。 卡波姆粉末应保存在阴凉，干燥的环境下，置密闭的防腐容器中。含卡波姆的药物制剂宜用玻璃、塑料、或树脂衬里的容器盛装。铝管包装时，要求制剂的pH小于65，包装在其他的金属管或容器中时pH要求高于77，以提高卡波姆的稳定性。12 配伍禁忌 卡波姆遇间二苯酚变色，且和苯酚，阳离子聚合物，强酸及高浓度的电解质不相容。某些抑菌剂也应避免使用，或者以低浓
13、度使用。见第11项。痕量的铁或其他过渡金属能够催化降解卡波姆分散液。卡波姆与强碱物质如氨、氢氧化钾、氢氧化钠或强碱性有机胺接触的时候，能够产生大量的热。 某些含氨基官能团药物与卡波姆能形成水溶性的络合物。通常这种情况可用适当的醇或多元醇调节液体的溶解度参数(solubility parameter)来防止。 卡波姆与某些聚合物辅料也能够形成pH依赖型的络合物，调节溶解度参数在这种条件下也能够起作用。13 制法 卡波姆是合成的高分子量丙烯酸交联聚合物。由聚(丙烯酸)聚合物与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联制得。聚合反应最常用的溶剂是苯。而较新的卡波姆型号是用乙酸乙酯或环己烷-乙酸乙酯共溶剂的混合物
14、制备的。商品Carbopol ETD树脂是用一种专利聚合助剂在共溶剂中使树脂与聚烯基聚醚交联制得。14 安全性 卡波姆广泛应用于非注射制剂，特别是局部的液体和半固体制剂。有某些级别可以应用于口服制剂中，见第18项。动物急性口服毒性研究表明，卡波姆934P的口服毒性较低。狗按照每千克体重8g的剂量给药，无死亡。一般认为卡波姆基本上是无毒、无刺激性的辅料。没有证据表明局部应用卡波姆有过敏反应。人口服卡波姆13g的剂量可被用作强腹泻剂。卡波姆934 LD50(豚鼠，口服)：25gkg28卡波姆934P LDb50(豚鼠，口服)：25gkg卡波姆940 LD50(豚鼠，口服)：25gkg卡波姆934P
15、 LD50(小鼠，IP)：004gkg卡波姆940 LD50(小鼠，IP)：004gkg卡波姆934P LD50(小鼠，IV)：007gkg卡波姆940 LD50(小鼠，IV)：007gkg卡波姆934P LD50(小鼠，口服)：46gkg卡波姆934 LD50(小鼠，口服)：46gkg卡波姆940 LD50(小鼠，口服)：46gkg卡波姆910 LD50(大鼠，口服)：1025gkg卡波姆934P LD50(大鼠，口服)：25gkg卡波姆934 LD50(大鼠，口服)：41gkg卡波姆940 LD50(大鼠，口服)：25gkg卡波姆941 LD50(大鼠，口服)：1gkg15 操作注意事项
16、遵守材料操作的环境和数量相应的注意事项。应尽量避免产生过多的粉末，以避免爆炸的危险。最低爆炸浓度为100gm3。卡波姆粉末对眼、黏膜、呼吸道有刺激。与眼接触时，卡波姆粉末由于形成凝胶状的膜，难以用水除去，需要用盐水冲洗。建议在操作时使用手套，保护眼睛和防尘呼吸器。16 法规 已收载于FDA非活性组分指南(用于口服混悬剂和片剂，眼用制剂、直肠制剂和局部用制剂)。欧洲许可用于非注射制剂中。17 同类物质无。18 注释 许多不同型号的卡波姆市上已有售，不同型号的卡波姆其分子量、交联度、聚合物结构和残留成分有所不同。这些不同是造成各种型号独特的流变性，处理和应用特点的原因。用长链烷基丙烯酸酯修饰的聚合
17、物骨架的卡波姆可用作聚合物乳化剂和需要增加耐离子作用的制剂中。 聚卡波菲(Polycarbophil)，是聚(丙烯酸)聚合物与二乙烯基二醇交联的聚合物，可用于生物黏附或医学实践中。标有字母P的卡波姆，如卡波姆971P，是惟一可用于口服或与黏膜接触的药用级别的聚合物，这些树脂在制备透明凝胶时特别有用。19 专门参考文献1 Taylor A,Bagley A.Tailoring closely packed gel-particles systems for use as thickening agents. J Appl Polym Sci 1975;21: 113-122.2 Taylor A
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