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1、冠状动脉微血管病变,山东齐鲁医院心内科张 薇,内 容,冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变微血管心绞痛冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象改善微血管功能的药物,冠状动脉解剖,微循环是指直径150um的微动脉和微静脉之间的血液循环，微动脉管壁含有平滑肌细胞，在交感、副交感神经和体液因子参与和调解下产生舒张和收缩活动，可引起相应的血管腔直径改变，微血管功能障碍并不出现动脉粥样硬化的形态学改变，而是与血管的运动、生长、渗透异常、及炎症发生密切相关,冠状动脉微循环,冠脉微血管功能障碍分类,无冠状动脉疾病和心肌病情况下出现功能障碍：常见的原因有吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心
2、绞痛（X综合征），严重时足以导致心肌缺血。这些因素与传统冠心病危险因素相对应，由于这种类型的功能障碍至少部分可逆，对其进行评估可用来指导治疗，以减少危险因素的影响存在心肌病情况下出现功能障碍：肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压病、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等，目前还不知道是否药物可逆转这种微血管功能障碍,Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840,冠脉微血管功能障碍分类,存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况下出现功能障碍：稳定型冠心病、非ST段抬高急性冠脉综合征和ST段
3、抬高急性心肌梗死。与前2个类型相比，诊断较为困难。对于这类患者，冠状动脉微血管功能障碍可能是一个新的治疗靶点医源性功能障碍：接受PCI或CABG后出现的冠脉无复流现象，药物治疗可促进其恢复,Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840,微血管功能的检测方法,目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能心肌血流量PET：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术心肌声学造影：超声+对比剂
4、（ml/min/g心肌）MRI：处于探索阶段冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）冠脉内插管（热稀释法；多普勒）ml/minTIMI评分03分冠脉血流储备量（Max/Basal, 2.0为异常）,微血管功能的检测方法,冠脉血流储备（Max/Basal, 2.0为异常）通过冠脉内或静脉注射腺苷或潘生丁获得最大冠脉舒张血流量，与基础冠脉血流量的比值即为冠脉血流储备冠脉内阻力主要来自微血管，冠脉血流储备可测定微血管对刺激的反应能力，冠脉造影正常时可间接反应微血管功能常用的超声心动图方法 冠脉内多普勒超声技术 经胸超声技术 经食管超声技术,TEE检测的冠状动脉左前降支血流图像,TEE检测的冠状动脉左前降
5、支血流储备,内 容,冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变微血管心绞痛冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象改善微血管功能的药物,微血管性心绞痛（心脏X综合征）,1030%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常在美国每年有1.7million人因胸痛而行冠脉造影，大约有17-50万人冠脉造影正常而不能明确诊断1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念,微血管性心绞痛（心脏X综合征）,具有以下“三联征”心绞痛症状运动试验ST段压低冠脉造影正常（无狭窄、麦角新碱不能诱发冠脉痉挛）多见于围绝经期女性 与精神心理疾病（如惊恐发作）强相关,微血管性心绞痛（心脏X综合征）,应特别除外以下疾病
6、应激诱发心肌病（Takotsubo心肌病）二尖瓣脱垂肺动脉高压纤维肌痛心肌淀粉样变食管痉挛肋软骨炎,微血管性心绞痛可能机制,微血管功能不良 内皮功能不良 微血管痉挛 交感张力增强 冠脉微血管床结构异常 前小动脉收缩 雌激素缺乏 “心脏”疼痛敏感性增高,为除外性诊断。应特别除外以下疾病：应激诱发心肌病（Takotsubo心肌病）二尖瓣脱垂肺动脉高压纤维肌痛心肌淀粉样变食管痉挛肋软骨炎,微血管性心绞痛可能机制,内 容,冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变微血管心绞痛冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象改善微血管功能的药物,冠心病是糖尿病患者的第一死因,缺血性心脏病,% of Deat
7、hs,Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.,其它心脏病,糖尿病,癌症,中风,感染,其它,糖尿病患者死亡原因及其比例,冠心病合并糖尿病,临床特点心肌梗死发生率高，预后差无痛性心梗发生率高心梗发生心脏骤停、心源性休克、心力衰竭多见病变特点左主干病变多见弥漫性病变微血管病变,糖尿病视网膜病变,导致成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中风险增加2-4倍5,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢的首要原因7,8,糖尿病患者死于CV事件的风险为8/10
8、6,糖尿病导致大血管 和微血管病变,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am H
9、eart J 1990; 120:672676.6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担,糖尿病患者冠脉微血管病变的研究,目的1型或2型糖尿病对于冠脉微血管功能的影响方法 18名2型DM，17名1型DM，无冠心病表现 11名年龄匹配的健康对照 在以下情况分别使用PET评估心肌血流量（MBF）基础状态下腺苷负荷试验（反应非内皮依赖的血管扩张）冷加压试验（反应内皮依赖的血管扩张）,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,Journ
10、al of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,腺苷负荷试验结果,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,冷加压试验结果,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,证实在1型和2型DM患者冠状动脉的内皮依赖 性和非内皮依赖性血管扩张作用明显减本研究提示慢性高血糖可能是冠脉微血管功能不良的重要机制,结 论,糖尿病患者微血管病变的机制,高血
11、压,胰岛素抵抗,凝血异常,内皮功能紊乱,黑盒子1,黑盒子2,黑盒子3,冠心病,糖尿病,微血管病变,血脂紊乱,慢性高血糖,多元醇通路学说、蛋白激酶C系统学说、氧化应激学说、非酶糖基化学说，这些假说均与血糖水平升高密切相关,内 容,冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变微血管心绞痛冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象改善微血管功能的药物,女性冠心病特点,近年来，冠心病中的性别差异被越来越关注男女冠心病的发病情况、临床表现及病生理机制不尽相同每年死于冠心病的人数女性高于男性。美国资料女性 vs 男性（455000 vs 410000 2008）入院时心源性猝死率高（52% vs 42%）
12、尽管冠脉阻塞程度轻，LV功能不良发生率低，但预后差因心绞痛门诊及入院比例高平均hsCRP较高新的危险因素：雌激素缺乏、多囊卵巢综合征等,女性冠心病冠状循环特点,冠状动脉的血管反应异常微血管功能异常侵蚀性斑块多见末梢微血管栓塞有学者认为缺血性心脏病可能比冠心病更加适用于女性对存在心绞痛和心肌缺血症状，冠状动脉造影未发现明显狭窄的女性患者，建议用微血管性心绞痛这一术语,Womens Ischemia Syndrome Evaluation， WISE,Miranda CA,et al. J Am Coll Cardiol, 2009, online,侵蚀性斑块,斑块破裂,侵蚀型血栓更多见于女性心源
13、性猝死患者，尤其是年轻女性，50岁以下的妇女中，80%的冠状动脉斑块为侵蚀型，侵蚀型斑块易发生微血管栓塞，多发生在200微米以下的血管,侵蚀性斑块及不同形态的血栓形成,女性微血管性心绞痛机制,内 容,冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变微血管心绞痛冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象改善微血管功能的药物,冠脉介入治疗中的无复流现象,全球每年PCI量约为200万例无复流定义为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0.65%，在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚，可能与以下因素有关远端血栓栓塞再灌注损伤微循环损伤血小板聚集中性粒细胞栓塞（neutr
14、ophilic plugging）,微小血管层面,临床影响,短期PCI后心梗及心脏marker升高的主要原因表现为胸痛，ECG变化，AVB，低血压急性心梗发生率32%，死亡率15%长期影响左室重构及心脏功能恢复心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加,无复流发生机制,微血管阻塞和痉挛的缓解可改善无复流,Circulation. 2008;117:3152-3156,内 容,冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变微血管心绞痛冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象改善微血管功能的药物,抗心绞痛治疗 受体阻滞剂,总体有效率1960%普萘洛尔能够减少病人缺血负荷（Holt
15、er）阿替洛尔减少心绞痛发作，减少运动中ST段压低对于以下病人为首选治疗劳力诱发症状者交感活性增高者（静息心率快，运动后心率和血压增高,抗心绞痛治疗 硝酸酯,Pasceri报道舌下硝酸甘油仅可缓解42%的微血管心绞痛Radice等发现硝酸酯能够提高运动耐量及ST段压低1mm的时间，但其改善效果不如在冠脉狭窄患者中显著有些研究甚至提示舌下含服硝酸甘油恶化症状,抗心绞痛治疗 钙拮抗剂,一些小规模的对照研究提示CCB能够改善症状， 提高运动耐量，但另一些研究提示无效冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备CCB治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实,改善微血管功能,RAS抑制剂L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸内
16、皮NO他汀独立于降脂作用以外的保护作用，包括抗炎、减轻氧化应 激等二甲双胍血管保护作用，改善内皮功能别嘌呤醇其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少心肌耗氧,微血管性心绞痛治疗指南,2006年ESC和2007年中国稳定性心绞痛指南Class I硝酸酯、Beta受体阻滞剂、CCB单独或联用（ Level B）合并高脂血症者使用他汀（Level B）合并高血压者使用ACEI（Level C）Class IIa使用尼可地尔或代谢制剂（Level C）,43,尼可地尔的作用机制,Nitrates-like effects类硝酸酯作用KATP：独特的双重K通道开放剂（ sKATP mitoKAT
17、P ）,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流使使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛作用机制尚未完全阐明,细胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,缓解冠脉痉挛改善微循环的药物,微循环决定着冠状动脉局部和总的外周阻力，能够改善
18、微循环的药物有广泛的抗心绞痛作用，作用于微循环的药物有钾通道激活剂、CCB和受体阻断剂，受体阻断剂对微血管的扩张作用逐级减弱，钾通道激活剂则反之。其对其对微血管的扩张作用逐级增强，这是钾通道激活剂治疗心绞痛的机理之一,尼可地尔可扩张100200um冠状动脉,46,前,后,后,后,前,前,尼可地尔（200g/kg）,NTG（20g/kg）,NTG（20g/kg）,NTG（20g/kg）,尼可地尔（200g/kg）,尼可地尔（200g/kg）,*,*,*,*,ID100 （m）,100ID200 （m）,200ID （m）,*p0.05,*p0.01,关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 8
19、11,尼可地尔PM培训,47,对微血管性心绞痛的临床疗效,研究对象:13 例微血管性心绞痛患者研究设计：随机双盲、安慰剂对照交叉试验安慰剂2周然后随机分组，分别口服尼可地尔（5mg, tid）或安慰剂2周用安慰剂洗脱2周，交叉用药2周研究方法:每个阶段结束时均进行平板运动试验和24小时心电图,The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38,Chen JW.The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38,尼可地尔有效缓解微血管性心绞痛的发作,显著延长运动时间， 延后ST段开始压低的时间,4
20、0564S,44378 S,27372s,342104s,线粒体ATP敏感性K通道,具有心肌缺血预处理样的的保护作用减轻缺血/再灌注心肌钙超载 减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤抗心室重构尤其是抗心肌肥厚抑制心肌细胞凋亡,陈昆，等. 心血管病学进展，2005，26（2）：189,改善微血管功能,尼可地尔改善STEMI PCI患者冠脉微血管功能,STEMI接受 PCI的病人中，微 血管功能与其预后相关 成功PCI后的60名STEMI病人 测量IMR（微血管阻力指数）30名给予尼可地尔2mg30名给予硝酸甘油250ug 两组基线IMR无显著差异,尼可地尔改善STEMI PCI患者冠脉微血管功能,在S
21、TEMI行PCI后的病人中，冠脉注射尼可地尔能明显改善微血管功能，显著优于硝酸甘油,尼可地尔对PCI术后慢血流的影响,European Heart Journal (2009) 30, 765772,尼可地尔对PCI术后慢血流的影响,评价静脉注射尼可地尔对行PCI患者慢血流的影响共入组408名患者，在PCI前随机给予尼可地尔(n=206，6mg, i.v.) 或安慰剂（n=202）尼可地尔组有急性冠脉综合征患者47名，非急性冠脉综合征患者159名对照组有急性冠脉综合征患者61名，非急性冠脉综合征患者141名基线时组间无显著差异,European Heart Journal (2009) 30,
22、 765772,尼可地尔可以显著减少慢血流现象,European Heart Journal (2009) 30, 765772,所有患者：术后慢复流现象发生率,P0.0001,4.4%,17.8%,尼可地尔可以显著减少慢血流现象,European Heart Journal (2009) 30, 765772,术后慢复流现象发生率,P=0.003HR=0.16 (0.04-0.67),急性冠脉综合征患者（ACS）,4.3%,26.2%,尼可地尔可以显著减少慢血流现象,European Heart Journal (2009) 30, 765772,术后慢复流现象发生率,P=0.004HR=0
23、.30(0.12-0.72),非急性冠脉综合征患者,4.4%,14.2%,尼可地尔对PCI术后慢血流的影响,European Heart Journal (2009) 30, 765772,尼可地尔的作用机制,尼可地尔,类硝酸酯作用,KATP开放作用,扩张静脉降低前负荷,扩张细冠脉增加冠脉血流量,心脏保护作用,NO(一氧化氮)作用,细胞膜KATP开放,线粒体KATP开放,扩张冠脉改善血管痉挛,缺血预适应,抗心肌细胞凋亡,有效控制心绞痛 无明显耐药性 头痛发生率低,扩张末梢血管降低后负荷,Source: Sigmart internal data,总 结,PCI治疗在大冠状动脉粥样硬化治疗方面取得了巨大成功冠脉微血管病变在临床实践中很多见，在冠心病中占重要地位目前对于微血管病变的关注不够，其评估、诊断、治疗均存在困难尼可地尔具有独特的KATP开放功能，能够扩张微小血管、改善心肌微循环，改善内皮功能，是非常有前途的治疗冠脉微血管病变的新药物,主要参考文献,
