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1、呼吸道感染常用口服抗生素药理学特性比较,1,呼吸道感染常用口服抗生素药理学特性比较1,抗生素与人体菌群平衡的考虑,抗生素 细菌 人体 抗生素的应用必须考虑这三者的关系,2,抗生素与人体菌群平衡的考虑 抗生素2,抗菌药物体内疗效的决定因素,对细菌产生的酶稳定生物利用度高组织穿透性好,3,抗菌药物体内疗效的决定因素对细菌产生的酶稳定3,希刻劳分子结构与药代特点,分子极性决定了穿过肠粘膜能力阴离子单极性疏水口服-内酰胺类抗生素，主要通过肠道细胞中的单纯扩散吸收，胞浆刷状缘膜脂质屏障限制了其吸收率兼性极性亲水-内酰胺类抗生素则通过质子以来双肽主动运输通道吸收，这过程为耗能过程，并且有结构特异性由于希刻
2、劳分子中质子化氨基基团及其结构特异性，使希刻劳具有良好生物利用度,4,希刻劳分子结构与药代特点分子极性决定了穿过肠粘膜能力4,头孢克洛对细菌-内酰胺酶的稳定性显著增强,5,头孢克洛对细菌-内酰胺酶的稳定性显著增强5,希刻劳发展简史,1974年14届ICAAC报导1979年美国上市属第二代头孢菌素，临床应用至今已30年应用于咽炎、扁桃体炎AECB（Acute Bacterial Exacerbations of Chronic Bronchitis）急性支气管炎继发性细菌感染,6,希刻劳发展简史1974年14届ICAAC报导6,希刻劳分子结构,头孢克洛分子结构,3-氯-7-D-（2-苯基甘氨酸基
3、）-3-头孢烯-4羧酸单水化合物属于极性和两性头孢菌素，Cl取代增强了对嗜血流感活性,游离-氨基是质子化集团，羧基在酸性pH中去质子化,7,希刻劳分子结构头孢克洛分子结构3-氯-7-D-（2-苯基甘氨,双极性分子结构，增加了穿透细胞外膜的能力3位上的氯原子增加了对-内酰胺酶稳定性与细菌细胞壁PBPs有高度亲和力，抑制细菌细胞壁粘肽链的交叉连接，使细菌细胞壁不能合成,希刻劳独特结构的特点其组织穿透能力、对-内酰胺酶的稳定性显著增强,8,双极性分子结构，增加了穿透细胞外膜的能力希刻劳独特结构的特,希刻劳分子结构与作用,化合物离子极性决定了其亲水性和疏水性亲水性和疏水性特点影响药物与胞浆膜（G+菌）
4、或胞周间隙（G-菌）特异蛋白质受体（青霉素结合蛋白PBP）结合能力，所以分子极性不同药物与这些受体结合能力不同,9,希刻劳分子结构与作用化合物离子极性决定了其亲水性和疏水性9,头孢克洛体外抗菌活性(敏感率和耐药率%),流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌卡他莫拉菌 金葡菌 大肠杆菌酶(-)酶(+)酶(-)酶(+)酶+ (MSSA) 敏感率9290.298.290.6 99.5 96.285.3 耐药率2.34.50.73.10 1.08.1,Preston DA J Chemother. 1998;10:195,全球10个国家近700株临床分离株,10,头孢克洛体外抗菌活性流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌卡他
5、莫拉,希刻劳分子结构与抗菌活性,*R:MIC32mg/l，CLSI VOL 28 NO.1,3种口服7-D-苯甘氨酰氨基-3-置换的头孢菌素的抗菌谱*,11,希刻劳分子结构与抗菌活性头孢菌素类MIC(mg/L)金黄色大,希刻劳分子结构与抗菌活性,头孢克洛与头孢丙烯对部分常见菌株MIC90（g/ml）比较,12,希刻劳分子结构与抗菌活性头孢克洛头孢丙烯金黄色葡萄球菌3-8,希刻劳分子结构与抗菌活性,MIC90 mg/l和耐药率%括号中数字为菌株数*部分菌株产内酰胺酶；,*对阿莫西林-克拉维酸1.8%R而对头孢克洛0%R的1结果不可能*NCCLS（1993）的药敏判断标准：头孢克肟MIC1mg/l
6、敏感，因此该耐药率需更正为0.0%,肺炎球菌对部分有口服活性内酰胺类抗生素的体外药敏,13,希刻劳分子结构与抗菌活性细菌阿莫西林阿莫西林-克拉维酸头孢克,头孢克洛生物利用度高,14,头孢克洛生物利用度高14,希刻劳分子结构与耐受性,口服抗菌药物最常见不良事件为消化道不良反应影响口服抗菌药物消化道不良反应因素生物利用度与肠道残留率消化道直接作用肝肠循环百分率主要排泄途径有无经肠道排泄活性代谢物,15,希刻劳分子结构与耐受性口服抗菌药物最常见不良事件为消化道不良,抗生素肠道残留物量的主要因素与肠道菌群因果关系,16,抗生素肠道残留物量的主要因素与肠道菌群因果关系抗生素直接刺,希刻劳分子结构与耐受性
7、,由于希刻劳双极性，使其具有下列特点生物利用度90%主要经肾排泄，尿中回收率70%无活性代谢物无肝肠循环无直接消化道刺激反应（一水化合物）具有15%自然降解率正是上述特点，使本品与其它口服抗菌药物相比消化道不良反应明显降低，提高了耐受性,17,希刻劳分子结构与耐受性由于希刻劳双极性，使其具有下列特点17,希刻劳分子结构与生物利用度及药代,希刻劳生物利用度90-95%头孢布烯85%；头孢泊肟酯51%；头孢他美酯50%；头孢克肟48%；头孢呋新酯36%禁食状态服用1hr达峰，85%原型经肾排出，15%经自发性降解，无肝代谢，高吸收率使具有高组织穿透率与低消化道发生率剂量100-1000mg，剂量与
8、血浓有良好线性关系无活性代谢产物加之半衰期短，体内无积蓄现象,18,希刻劳分子结构与生物利用度及药代希刻劳生物利用度90-95%,希刻劳的生物利用度,1、Data on file2、Clin Ther. 1991;13:189-1933、Sides GD,Franson TR, Desante KA,et al. A comprechensive review of the clinical pharmacology and pharmacokinetics of cefaclor. Clin Ther.1988;11(suppl A):5-194、Hyslop DL. Cefaclor sa
9、tety profile: a ten-year review. Clin Ther.1988;11(suppl A):83-945、Hampel B, Lode H,Bruckner G,et al.Comparative pharmacokinetics of sulbactam/ampicillin in human volunteer. Drug.1988;35 suppl7:29-336、Gooch WM 3rd.Blair E.Puopolo A.Effectiveness of five days of therapy with cefuoxime axetil suspensi
10、on for treatment of acute otitis media.Pediatr infect Dis J. 1996;15(2):157-1647、Rodvold KA.Clinical pharmacokinetics of clarithromycin.Clin Pharmacokinet.1999;37(5);385-3988、Piscitelli SC, Danziger LH,Rodvold KA.Clarithromycin and azithromycin:new macrolide antibiotics.Clin Pharm.1992:11(2):137-152
11、9、陈慧中.头孢地尼药理和临床应用的研究发展.中国实用儿科杂志.2004;19(4):249-251,一般认为，口服药物胃肠道吸收率越高，对肠道正常菌群影响小，胃肠道不适和腹泻的发生率越低,19,希刻劳的生物利用度1、Data on file一般认为，口服,常用口服内酰胺抗生素的腹泻发生率,20,常用口服内酰胺抗生素的腹泻发生率儿科病人1741个疗程阿莫,头孢克洛组织穿透性良好,21,头孢克洛组织穿透性良好21,希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性,呼吸道感染，细菌首先侵入粘膜，并在感染过程中潜伏在粘膜中治疗呼吸道感染抗菌药物应具有呼吸道粘膜良好穿透性,22,希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透
12、性呼吸道感染，细菌首先侵入,希刻劳分子结构与其抗菌活性（阴阳俱全）的关系,a=疏水性（阴性电荷为主，但为阴离子和多阴离子极性）b=亲水性（阳性电荷为主，兼性和多阳离子、阴离子极性）,主要活性次要活性,这个模式图显示了内酰胺类分子作用于胞浆膜上或内膜上特异性青霉素结合蛋白（PBP）的难易程度。这种结合受细菌种类、抗生素亲水性和疏水性的影响，药物的亲水性和疏水性主要取决于阴离子和阳离子极性基团的数量和分布,23,希刻劳分子结构与其抗菌活性（阴阳俱全）的关系亲水性(a)(,希刻劳分子结构与穿透速度,希刻劳进入G-菌胞周间隙速度取决于双极性中阳离子基团，与其它以阴离子极性为主的-内酰胺类抗生素相比，穿
13、透G-菌细胞壁速度要快,24,希刻劳分子结构与穿透速度希刻劳进入G-菌胞周间隙速度取决于双,渗透系数（P）和在大肠杆菌LC411中的相对穿透指数（R）,*平均值(标准误),25,渗透系数（P）和在大肠杆菌LC411中的相对穿透指数（R）,渗透系数（P）和在卡他莫拉菌LC7007中的相对穿透指数（R）,*平均值(标准误),26,渗透系数（P）和在卡他莫拉菌LC7007中的相对穿透指数（R,Data on file. Lilly Research LabEden T, Anari M, Ernstson S, et al. Penetration of cefaclor to adenoid ti
14、ssue and middle ear fluid in secretory otitis media. Scand J Infect Dis 1983; Suppl 39:48-52张秀珍，胡云建，赵敏等. 2001-2003年社区呼吸道感染病原菌耐药动态. 中华医院感染学杂志. 2004;14(7):744-748,希刻劳在血液及组织中浓度,希刻劳对流感嗜血杆菌的MIC值3,27,Data on file. Lilly Research L,头孢克洛在下呼吸道和间质中穿透性,MAZZEI T. Journal of Chemotherapy 2000;12(1):53-62,28,头孢克洛
15、在下呼吸道和间质中穿透性部位剂量 (mg)给药后取样,希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性,由于希刻劳双极性中阳离子基团与其它以阴离子极性为主-内酰胺类抗生素相比穿透速率快，感染部位药物浓度高，有更强抗菌效应,从上表知对卡他莫拉菌，头孢克洛穿透率（渗透系数）是头孢呋辛3倍和头孢布腾的4倍,29,希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性由于希刻劳双极性中阳离子,希刻劳分子结构与粘膜穿透性,能穿透进入呼吸道粘膜渗透系数为头孢呋新3倍，为头孢布烯4倍,30,希刻劳分子结构与粘膜穿透性能穿透进入呼吸道粘膜30,安全性,本品不良事件发生率较低上市后调查常见不良事件变态反应过敏反应血管神经性水肿面部水肿低血压
16、,31,安全性本品不良事件发生率较低31,1400例临床应用中1%的AE发生率,PDR 53rd Ed. 1999: P946,32,1400例临床应用中1%的AE发生率不良事件发生率(%)头,希刻劳临床研究结果与其药理特点的关系,33,希刻劳临床研究结果与其药理特点的关系33,头孢克洛治疗呼吸道感染疗效比较,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,头孢克洛,羟氨苄西林/棒酸,95%,90%,头孢克洛组：250mg，3次/日疗程：10天(N=55)羟氨苄西林/棒酸组500mg，3次/日疗程：10天(N=52),细菌性支气管炎,Maniatis T, et al. Curr
17、Ther Res. 1990;48:308,有效率%,34,头孢克洛治疗呼吸道感染疗效比较878889909192939,讨 论,棒酸胃肠道吸收与羟氨苄青霉素不同步，达峰时间延迟于羟氨苄青霉素，影响二者协同作用对支气管粘膜穿透力弱二者疗效相似,35,讨 论棒酸胃肠道吸收与羟氨苄青霉素不同步，达峰时间延迟于羟,头孢克洛与其它头孢菌素疗效比较,7项研究结果显示治疗支气管炎和肺炎效果与头孢丙烯、头孢布烯相似治疗慢性阻塞性肺部疾患加重期和社区获得性肺炎效果与头孢泊肟酯相似治疗肺炎效果与头孢呋辛酯相似治疗社区获得性肺炎效果与头孢地尼相似7项研究结果在临床疗效和细菌学效果均无统计学差异,Meyers BR
18、. Clin Ther, 2000;22:154,36,头孢克洛与其它头孢菌素疗效比较7项研究结果显示Meyers,头孢克洛与大环内酯类相比较,Dark D. Am J Med 1991;91(Suppl 3A):31S-35SKinasewitz G, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:872,37,头孢克洛与大环内酯类相比较抗生素和剂量疗程(天)可评价临床疗,讨 论,治疗支气管炎和肺炎效果与克拉霉素、阿奇霉素相似临床和细菌学有效率均大于90%,38,讨 论治疗支气管炎和肺炎效果与克拉霉素、阿奇霉素相似38,头孢克洛与氟喹诺酮相比较
19、,治疗脓性细菌性支气管炎和慢性支气管炎急性加重期与环丙沙星和洛美沙星有相似效果治疗社区获得性肺炎与司巴沙星有相似效果环丙沙星、氧氟沙星对肺炎链球菌较低抗菌活性，故此二者不选作常见社区获得性呼吸道感染一线用药,*Hendershot EF. Fluoroquinolones. Dis Clin North Am. 1995;9:715,39,头孢克洛与氟喹诺酮相比较治疗脓性细菌性支气管炎和慢性支气管炎,药物相互作用,与喹诺酮相比，本品与其它药物相互作用发生率低，例如环丙沙星与茶碱、氧氟沙星与胰岛素、甲氰咪胍、氧氟沙性与NSAIDs希刻劳速释与缓释片仅见较少相互作用丙磺舒与某些抗酸剂,Meyers
20、 BR. Clin Ther, 2000;22:154,40,药物相互作用与喹诺酮相比，本品与其它药物相互作用发生率低，例,希刻劳的综合优势,双极性分子结构,Cl原子取代CH3,具有呼吸道粘膜良好穿透性,对 -内酰胺酶高度稳定,对大多数呼吸道G+、G-病原体均有抗菌活性,口服吸收迅速完全，生物利用度高达95%不良反应发生率低，耐受性高药物相互作用发生概率低免疫增强作用,正由于这些特点使本品25年临床应用经久不衰，在呼吸道感染治疗中显示了可靠疗效，良好耐受性,成人,儿童剂型系列完整,适用人群广30多年临床经验,数亿张处方,41,希刻劳的综合优势双极性分子结构,Cl原子取代CH3具有呼吸道,希刻劳的综合优势,从1979-2006细菌敏感性无显著变化，对嗜血流感和卡他莫拉菌敏感度仍为98.6%（2006年结果）临床疗效恒定，敏感菌株所致感染有效率95-100%高度安全性，消化道不良反应发生率仍是最低品种,42,希刻劳的综合优势从1979-2006细菌敏感性无显著变化，对,谢 谢,谢谢！,43,谢 谢谢谢！43,
