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1、腺样囊性癌的概况与相关研究,1,目录,2,腺样囊性癌概述,腺样囊性癌 （adenoid cystic carcinoma, ACC）腺样囊性癌是外分泌腺发生的恶性肿瘤；所有外分泌腺均可发生腺样囊性癌，如泪腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺体所在的部位均可发生腺样囊性癌，如上颌窦、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔,3,流行病学,中国医师进修杂志2012年9月第35卷增刊Lancet Oncol 2011; 12: 81524,可发生于任何年龄，40-60岁占绝大多数；女性稍多于男性，约1.2 : 1；好发于涎腺，以小涎腺为多见。所有头颈部腺样囊性癌中，28-42%发生在大涎腺，58-72%发生在小涎腺；大涎
2、腺中最常见发生于颌下腺，小涎腺最多见于腭腺；头颈部腺样囊性癌约占所有涎腺来源的恶性肿瘤的10，占头颈部所有恶性肿瘤的1；,4,发病率与生存情况,患者的10y-OS为50%，但局部复发与远处转移发生很快，且常见；一旦转移发生，ACC患者的中位生长时间（mOS）约为3年；10%的患者生存可超过10年，但1/3的患者会在2年内因转移死亡；,Lancet Oncol 2011; 12: 81524,5,在病理组织学上，ACC属低度恶性肿瘤。来源于腺体导管，密度不均匀，呈筛样改变，肿瘤大部分形态极不规则，多无包膜或包膜不完整；,组织学分类,预后：,密度：,中国医师进修杂志2012年9月第35卷增刊,6,
3、生物学特性,Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.19 No.3 June, 2009,腺样囊性癌嗜神经侵袭特性,腺样囊性癌肺高转移特性,7,腺样囊性癌嗜神经侵袭特性,Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.19 No.3 June, 2009,给临床确定手术切除肿瘤的准确范围带来较大困难，致使切除范围不足时，术后易复发；盲目扩大切除，给患者带来不必要的畸形和功能障碍；神经侵袭被认为是除肿瘤局部浸润、血路播散、淋巴管转移、体腔种植以外的第五条扩散转移方式；,8,腺样囊性癌肺高转移特性,Jo
4、urnal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.19 No.3 June, 2009,远处转移发生率较高，可达26-40%，并且表现为特征性的嗜肺转移特性；肺高转移的特性使腺样囊性癌远期生存率显著降低，肺转移是腺样囊性癌的主要致死原因；,9,目录,10,手术、放疗为NCCN指南的标准流程,NCCN 2016,头颈部NCCN指南指出：涎腺与上颌窦ACC，建议手术或放疗,11,ACC无标准化疗治疗方案,Lancet Oncol 2011; 12: 81524,推荐化疗方案：顺铂+阿霉素+环磷酰胺顺铂+蒽环霉素顺铂+长春瑞滨卡铂+紫杉醇含铂方案：顺铂方案疗效高
5、于卡铂方案,12,C-kit抑制剂研究,1 J Clin Oncol 2005; 23: 5852 Br J Oral Maxillofac Surg 2010 November 9 epub ahead of print, doi:10.1016/j.bjoms.2010.09.0133 Oral Oncol 2007;43: 33364 J Clin Oncol 2007; 25: (Abstr 6086)5 Head Neck 2005; 27: 102210276 Anticancer Res 2005; 25: 365936647 Annals of Oncology 27: 318
6、323, 2016i,4个II期研究，共75名患者，2名患者在伊马替尼单药用药后出现PR，3名患者在联合顺铂用药后出现PR。且出现伊马替尼单药下患者SD达60%的情况。,13,EGFR与HER2抑制剂研究,1 J Clin Oncol 2007; 25: 39783984.2 J Clin Oncol 2005; 23: (Abstr 5532)3 Oral Oncol 2009; 45: 5745784 Oral Oncol 2003; 39:724727,EGFR和HER2抑制剂单药治疗ACC患者，四个研究证明，对于客观缓解率是无效的。,14,目录,15,VEGF在ACC中高表达,BMC
7、Cancer 2007, 7:95 Clin Cancer Res 2005;11(20) October 15, 2005 r海口腔医学2003年12月第12巷第6期,IF：3.27,IF：8.74,VEGF在ACC中高度表达，并且与肿瘤阶段、大小、血管侵袭、复发和转移相关。,16,舒尼替尼研究：多中心、开放性、单臂、II期,Annals of Oncology 23: 15621570, 2012,18岁组织学或细胞学诊断为涎腺ACC确诊为进展并且不能耐受手术治疗或者没有有效的放疗手段最后一次接受治疗离入组至少4周预估寿命12周ECOG PS：0-2,舒尼替尼 37.5mg p.o. qd
8、4 weeks/cycle持续用药（8周随访）,疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意,主要终点：ORR （至少20%的患者）次要终点：应答时间、SD率、SD保持时间、PFS、OS、安全性、耐受性,N=14,研究设计：Simon two-stage design. 计划共入组37人，一阶段入组12人，当结果“至少有一人出现缓解”达到时，扩大样本量至37.,17,研究结果,11名患者最佳疗效为SD最终出组原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名体表症状恶化,18,研究结论,Annals of Oncology 23: 15621570, 2012,无ORR，舒尼替尼耐受性好。6个月SD的患者百分比为
9、62%。此结果与其他分子靶向药物在ACC的治疗结果是可比的。,19,索拉非尼研究：单中心II期研究,Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577,18岁组织学或细胞学诊断为头颈部局部复发或转移的ACC允许任何的既往治疗史最后一次接受治疗离入组至少3或4周ECOG PS：0-1,索拉非尼400mg p.o. bid4 weeks/cycle持续用药（第一周期-每周随访后续周期-每两周随访）,疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意,*为门诊患者,N=23*,主要终点：12m-PFS（4
10、0%）次要终点：ORR、TTP、OS、毒性作用,研究目的：研究索拉非尼用于不能够接受手术或没有有效放疗的局部复发或转移的ACC患者的疗效和耐受性,20,研究结果,Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577,最佳影像学缓解：2（11%）患者PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，无法做出影像学评价。,21,研究结论,Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library ().
11、DOI 10.1002/hed.23577,索拉非尼在晚期ACC患者中表现出活性，但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼不作为推荐用药。后续期待索拉非尼在剂量上有所探索并可以联合化疗治疗晚期ACC。,22,多韦替尼研究：开放性、多中心、单臂、前瞻II期,Cancer 2015;121:2612-7.,7个韩国中心,18岁组织学或细胞学诊断为不可切除或转移的ACC入组前2-12个月确诊允许任何的既往治疗史最后一次接受治疗离入组至少4周ECOG PS：0-1有可测量病灶,多韦替尼500mg p.o. qd（5天持续服药，停药2天 28d/cycle）,疾病进展、毒性不可
12、耐受、退出知情同意,主要终点：4m-PFS（65%）次要终点：ORR、DCR、应答时间、代谢缓解率、OS,N=32,23,缓解率结果,Cancer 2015;121:2612-7.,客观缓解率：1（3.1%） 确定PR2（6.3%） 未确定PR30（93.8%） SD 31（96.9%） DCR,产生新病灶缓解后又生长,22名患者肿瘤缩小,代谢缓解率：n=265（19.2%） mPR13（50.0%） mSD8（30.8%） mPD,24,研究结论,Cancer 2015;121:2612-7.,在此II期研究中，多韦替尼治疗ACC患者展现出了一定的抗肿瘤活性，但是此服用剂量患者耐受性较差。且
13、期待能够后续研究生物标记物，找出获益患者人群。,25,阿昔替尼研究：单中心II期研究,Annals of Oncology 27: 19021908, 2016,18岁组织学或细胞学诊断为不可治愈ACC前期治疗后进展患者,阿昔替尼5mg p.o. bid（4 week/cycle）若升剂量7 mg、10 mg若降剂量3mg、2mg,疾病进展、毒性不可耐受、退出知情同意,N=33,主要终点：BORR（best overall response rate）次要终点：PFS,研究设计： two-stage design. 首先入组18例患者，治疗10个周期，如有至少1人出现ORR，继续入组14例患者
14、。如有4例患者出现ORR，则认为此药物在后续研究中是值得探索的。,26,Annals of Oncology 27: 19021908, 2016,研究结果,22/33（66.7%）肿瘤缩小3个PR 达到9个月10个SD达到10个月mPFS 5.7mos安全性好15例患者发生剂量上调,27,4q12扩增人群为获益人群,Annals of Oncology 27: 19021908, 2016,4q12基因的扩增，可以引起阿西替尼的三种分子靶点的扩增：PDGFR，KDR（VEGFR2），和KIT。二代基因测序显示，4q12基因扩增的患者用药后，PFS有显著延长。,28,四项研究总结,29,未来ACC临床研究的挑战：,患者量少，研究样本量小，难做出差异性分析；,终点指标的选择？ORR？SD？生存率？,生物标记物的选择；,30,ACC放疗后复发患者服用阿帕替尼：CR！,上海市质子重离子医院：常务副院长 陆嘉德 教授,一位女性ACC患者在接受质子重离子放疗治疗后复发，服用阿帕替尼达到CR的疗效，正在撰写相关的Case Report,31,
