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1、实验 1-1,系 谱 分 析,一. 实验目的,通过对遗传病的系谱分析，掌握单基因遗传病的遗传方式及其特点，初步掌握系谱分析的方法，培养综合分析能力。,二.实验原理,系谱分析法（pedigree analysis）是了解遗传病的一个常用的方法。其基本程序是先对某家族各成员出现的某种遗传病的情况进行详细的调查，再以特定的符号和格式绘制成反映家族各成员相互关系和发病情况的图解，然后根据孟德尔定律对各成员的表型和基因型进行分析。通过分析，可以判断某种性状或遗传病是属于哪一种遗传方式，这对遗传病的诊断和治疗有一定的帮助。,孟德尔遗传规律,1.孟德尔分离定律：一对基因在杂合状态互不混淆，保持其独立性。在配
2、子形成时，又按原样分离到不同的配子中去。在一般情况下，配子的分离比是1:1，F2基因型分离比是1:2:1，F2表型分离比是3:1。2.自由组合定律：两对基因在杂合状态时保持其独立性，互不混淆，配子形成时，同一对基因各自独立分离，不同对基因则自由组合。,常染色体完全显性遗传的特征,1.由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。2.致病基因在杂合状态下，即可致病。3.患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞有1/2的可能性为患者。4.父母均无病患，子女不会患此病。5.在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。6.相当一部分散在病例起因于新产生的突变
3、。,常染色体隐性遗传的特征,1.由于基因位于常染色体上，遗传病发生与性别无关，男女患病的机会均等。2.致病基因只有在纯合状态下才会致病。3.患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率为1/4，患儿的正常同胞中有2/3的几率为携带者。4.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。5.系谱中患者的分布是散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先证者一个患者。,X伴性显性遗传的特征,1.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻。2.患者的双亲中必有一名是该病患者。3.男性患者的女儿全部都为患者。4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该
4、病的患者。5.系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。6.正常女性的父亲和儿子一定正常。,X伴性隐性遗传的特征,1.人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者。2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定为携带者，女儿也有1/2的可能为携带者。3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。4.如果女性是一患者，其父亲和儿子一定也是患者，母亲和女儿一定是携带者。,三.实验内容,运用遗传规律，对所提供的各系谱针对所提出的问题进行分析讨论，并注意用医学遗传学理论解释系谱中出现的特殊现象，预测一些个体今后产生遗传病后代的可能性
5、。,1.苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传性氨基酸代谢异常疾病，临床上表现为智能低下。关于下列系谱：哪些个体是肯定的PKU疾病基因携带者？2是疾病基因携带者的概率是多少？如果3和4结婚，他们的第一个孩子是PKU患者的概率是多少？第二个孩子是PKU患者的概率又是多少？PKU发生的机制是什么？,哪些个体是肯定的PKU疾病基因携带者？,aa,aa,Aa,Aa,Aa,Aa,Aa,Aa,2是疾病基因携带者的概率是多少？,2 表型；正常 可能的基因型: Aa（2/4）, AA （1/4） 基因型为Aa的概率： (2/4) / (3/4)= 2/3,3基因型是Aa概率：2/3基因型为Aa的3与4结婚
6、，第一个孩子患病的概率：1/42/3 * 1/4 = 1/6第二个孩子患PKU概率仍为1/6（独立事件）,如果3和4结婚，他们的第一个孩子是PKU患者的概率是多少？第二个孩子是PKU患者的概率又是多少？,PKU发生的机制是什么？,苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTPCH）、6丙酮酸四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTPCH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1p16.1；而对P
7、TPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积,苯丙氨酸及其酮酸从尿中大量排出，而酪氨酸生成严重不足,病理生理：本病分为典型和BH4缺乏型两类：典型PKU型患儿肝细胞缺乏PAH，无法将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。BH4缺乏型由于GTPCH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯
8、丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5羟色胺，而多巴胺、5羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。 该疾病绝大多数为典型PKU，约1%左右为BH4缺乏型，其中约半数系6-PTS缺乏所致。,临床表现：PKU是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症因未进食血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛选，随着喂食的时间延长 血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高临床症状才渐渐表现出
9、来主要临床表现有： 1生长发育迟缓 除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于同龄正常婴儿，生后49个月即可出现。重型者智商低于50，约14%以上儿童达白痴水平，语言发育障碍尤为明显这些表现提示大脑发育障碍限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关但更为详细的病理生理机制仍不清楚。 2神经精神表现 由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。3皮肤毛发表现 皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症由于酪氨酸酶受抑，使黑色素
10、合成减少故患儿毛发色淡而呈棕色。 4其他 由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多从汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠气味)。 一般而言临床表现与PAH基因突变的类型与临床表型的严重性相关，辅因子缺乏比PAH蛋白异常的临床表型较轻。,2.试指出A、B、C三个系谱中所显示的“疾病”的可能的和不可能的遗传方式，为什么？,患者双亲均正常隐性遗传女性患者父亲正常常染色体隐性遗传,2.试指出A、B、C三个系谱中所显示的“疾病”的可能的和不可能的遗传方式，为什么？,患者4、9双亲均正常隐性遗传女性患者12儿子均患病，5父亲患病，家系中男性患者明显较多最可能为X伴性隐性遗传常染色体隐性遗
11、传亦可,2.试指出A、B、C三个系谱中所显示的“疾病”的可能的和不可能的遗传方式，为什么？,5、6均患病，其女儿正常显性遗传母亲正常（1、1）儿子却患病排除X伴性显性遗传只可能为常染色体显性遗传,3.下列系谱中的双生子性状的遗传方式是什么？,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,若为隐性遗传，I2、II1、II4均须为携带者，这种情况概率很低；正常女性父亲患病，排除X伴性显性遗传；故最可能的遗传方式为常染色体显性遗传。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,由患病者父母均正常可知为隐性遗传；因患病者均为男性，故最大可能为X伴性隐性遗传
12、，I2、II2、II6均为携带者。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,患病女性II3的父亲和儿子正常，排除X伴性隐性遗传；若为常染色体隐性遗传，II4、II9须均为携带者，这种情况概率很低；最可能为常染色体显性遗传或X伴性显性遗传。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,女性患者IV2父母正常常染色体隐性遗传。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,疾病代代相传，最可能为显性遗传；正常女性的父亲或儿子中出现患者排除X伴性显性遗传，判断为常染色体显性遗传。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式
13、，其判断依据是什么？,疾病代代相传，最可能为显性遗传；正常女性的父亲或儿子中出现患者排除X伴性显性遗传，判断为常染色体显性遗传。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,可能为常染色体显性遗传或X伴性显性遗传。,4.试指出下列系谱中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？,疾病代代相传，最可能为显性遗传；正常女性的父亲或儿子中出现患者排除X伴性显性遗传，判断为常染色体显性遗传。,5.人类的先天性耳聋呈常染色体隐性遗传，在以下系谱中，假设有两个耳聋患者，每个人都是某一隐性突变的纯合子，他们婚后生有四个孩子，每个孩子的听力都是正常的，试解释之。,正常听力的形成需要
14、多对基因控制的一系列生物过程均表现正常，有一对基因发生所述隐性突变，就会导致先天性耳聋。,假设先天性耳聋由两对基因A、a、B、b控制，两个耳聋患者（隐性突变纯合子）III4、III5的基因型为 A_bb 和 aaB_，就可能生出表型正常的子女AaBb,6.共济失调是一种神经系统疾病，试指出以下系谱中共济失调疾病的遗传方式。,IV2患病而其父母均正常常染色体隐性遗传,7. a是致病的隐性等位基因，相应的正常显性等位基因为A，在以下系谱中：,母亲的基因型是什么？父亲的基因型是什么？孩子的基因型是什么？疾病的遗传方式是什么？子代中患者与正常孩子的比例是否是期望值？,若为常染色体隐性遗传：,aa,aa
15、,aa,Aa,Aa,Aa,Aa,期望比例 正常：患病=1:1实际比例 正常：患病=3:2,若为X伴性隐性遗传：,XaY,XAXa,期望比例 正常：患病=1:1实际比例 正常：患病=3:2,XaY,XAY,XAXa,XAXa,XaXa,8.下图为某常染色体隐性遗传病的系谱，如果群体发病率为1/10000，根据图中3、3是否为患者，以及假设的亲属婚配情况，计算子女发病风险率，并填入表中。,aa,aa,Aa,Aa,1/3AA2/3Aa,AA,2/3AA1/3Aa,Aa,AA,AA,AA,AA,Aa,Aa,1/2AA1/2Aa,1/3AA2/3Aa,1/3AA2/3Aa,2/3AA1/3Aa,5/6AA1/6Aa,2/3AA1/3Aa,Aa,aa,1/3AA2/3Aa,AA,2/3AA1/3Aa,Aa,AA,AA,AA,AA,1/2AA1/2Aa,1/2AA1/2Aa,3/4AA1/4Aa,7/8AA1/8Aa,3/4AA1/4Aa,1/2AA1/2Aa,3/4AA1/4Aa,aa,Aa,Aa,Aa,1/3AA2/3Aa,AA,2/3AA1/3Aa,AA,AA,AA,AA,AA,Aa,Aa,1/2AA1/2Aa,1/3AA2/3Aa,1/3AA2/3Aa,2/3AA1/3Aa,5/6AA1/6Aa,2/3AA1/3Aa,四.实验结果,讨论结果写成实验报告交给老师,谢 谢 ！,
