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1、1,1,遗传性疾病与不良孕史,朱俊真,河北省人民医院三优中心,2,遗传性疾病,遗传病是遗传物质改变所导致的疾病。遗传物质包括细胞核中的染色体、染色体上的基因或DNA(还有线粒体DNA)。依据遗传物质改变的不同，可以分如下几类：1.染色体病 2.单基因病 3.多基因出生缺陷 四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天性小眼球、先天性白内障、智力低下）,3,染色体病,染色体数目或结构异常所致的疾病称为染色体病。染色体病的类型：一、常染色体病 二、性染色体病 三、体细胞遗传病,4,常染色体病,常染色体病是由于122号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。,5,5,唐氏体综合征,办法,21
2、三体綜合征又称唐氏綜合征或先天愚型。1866年，英国医生Kohn Lang Down的医生，首先对其进 行描述，1959年，法国遗传学家LeJeune等证实该病是因为额外多 出一条21号染色体所致。1965年，WHO将这一病症正式定名为“唐氏综合症”。核型分为三种类型：单纯型（92.5%）、易位型（5%）、嵌合型（2.5%）。,6,6,临床表现,1.特殊面容：眼距宽，鼻梁低平，舌常伸出口外。2.智能低下:最严重表现，IQ通常在2550之间。3.语言发育障碍：患儿开始学说话的平均年龄46岁，95%有发音缺陷、声音低哑；口吃发生率高。4.行为障碍：喜欢模仿和重复一些简单的动作，经过反复训练可进行一
3、些简单劳动。5.运动发育迟缓：患儿在出生后早期运动功能与正常同龄儿差别可能不大，但随年龄增长其差别增大。6.伴发畸形：约50%的患儿伴有先天性心脏病等。,7,7,21三体综合征发生机理,额外多余的一条21染色体造成21三体综合征的发生，属于剂量效应。据估计，第21号染色体含有600到1000个基因。21三体表现型相关的主要区域，是21号染色体长臂 21q22.2 上一小片段4Mb，称为唐氏综合征关键区域。,8,18三体综合征(Edwards Syndrome),1960年Edwards在未显带标本上，首先发现此症的病因是多了一条E组染色体，但未能确定是哪一条染色体。1961年Patau证实多的
4、一条染色体为18号染色体后，始定名为18三体综合征 Trisomy 18 syndrome 核型：47，+18特征：握拳时第3、4指贴掌心，第2、5指重叠之上；足内翻，摇椅形足底。,9,产前诊断技术,根据产前诊断技术管理办法和（行标）要求 产前筛查（包括超声和母血清筛查）高危孕妇行产前诊断产前诊断（超声和羊水、胎儿脐血染色体诊断）,10,孕早期产前筛查NT测量,孕早期颈项透明层NT测量规范应于1113+6周，这时进行NT筛查，评估妊娠风险。从14周后NT 测量变得困难，因为胎儿经常是垂直位。13周作为早孕期胎儿结构检查和NT测量的最佳时间。超声能够显示胚胎发育最主要的解剖缺陷，受到最小的孕龄的
5、限制。如，无脑儿不能在孕11周前诊断或排除。因为在孕11周前，超声判断胎儿颅骨的骨化不很可靠。,唐氏综合症胎儿在妊娠12周时颈皮厚度增厚,规范,11,11,超声引导下采集绒毛染色体分析,经腹绒毛取材,绒毛,宫颈,绒毛取样方法有两种：1.经宫颈取样妊娠1013周2.经腹取样妊娠10周以后。,12,B超的引导下羊水穿刺模式图,产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析,13,例1,我院咨询门诊孕妇，工人，36岁，孕20+3周，产前筛查高危，抽取羊水细胞培养染色体分析，核型：47,XY,+21孕妇于22周引产证实。,图：面部呈唐氏综合征典型特征，眼距宽、塌鼻梁、伸舌样、耳位低,14,超声引导下
6、胎儿脐血采样,采集胎儿脐血在孕16周以后,15,15,风险评估及预防,21-三体综合征相关的危险因素包括下述6种情况。高龄父母，母35岁，父55岁。已生育过一个21-三体综合征，其再生育21-三体型的风险为11.3%。父或母为平衡易位携带者，易位者，如为女性则子女患病率1015%，男性35%;t(21q21q)易位者为100%，应劝绝育。双亲中一方为嵌合体，生育患儿的危险性增加，一般认为嵌合型有遗传性，再发风险高。有21-三体综合征家族史的孕妇。习惯性流产者。,16,16,风险评估及预防检测,中孕期母血清唐氏综合征筛查，通常采用二联或三联法。知情同意，自愿选择的原则。35岁者，筛查低危仍应建议
7、羊水穿刺（1620+6周），脐血穿刺在18周以后。孕早期超声筛查（1113周）NT筛查。中孕期母血清联合胎儿颈部透明层异常进行唐氏综合征筛查，检出率可达75%。,17,单基因遗传病,人类的一些遗传性状，包括一些少见的遗传病，其遗传信息主要与一对基因有关，这样的病叫单基因遗传病。一对染色体的相同的位置上所具有的不同形式的基因，如基因A与基因a叫等位基因。机体所具有的遗传性状或遗传病就叫表现型，与此有关的基因组成就叫基因型。单基因遗传病中，有以下几种不同的遗传方式。,18,单基因病遗传方式,单基因病 常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传(AR)X连锁隐性遗传(XR)多基因出生缺陷,-在人类遗传
8、中，基因可以用符号来表示，-显性性状的基因用大写英文字母表示，如A；-隐性者用小写英文字母表示，如a。,19,常见的婚配型,AD病的患者常为杂合子（Aa）,与正常人（aa）婚配后，子代中将有1/2个体是该病患者，1/2是正常人。也可以说，他们每生一次，都有1/2的风险生出该病患儿。,20,常染色体显性遗传（AD）,AD病的系谱特点1.致病基因位于常染色体上，疾病的遗传与性别无关，男女发病机会均等。2.患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少见，致病基因由患病亲代传来。双亲都未患病，子女一般不发病，除非新发生的基因突变。3.患者同胞中约有1/2患者，这在患者同胞数较多时明显4.患者子代中
9、约有1/2为患者，而且每次生育都有1/2的可能生育一个患儿。如果双亲同为患者（杂合子），则子代中，将有3/4为患者，仅有1/4为正常。5.每代都可出现患者，出现连续传递现象。（软骨发育不全、先天性无虹膜）,21,21,软骨发育不全是最常见遗传性侏儒，作为一种严重的遗传性疾病，该病发生后难以治疗。我国ACH的发生率为18/100万，围产期死亡率1/10万。临床表现：患者躯体矮小，为四肢短小的侏儒，有特征性面容：头大、额突出，面中部发育不良。驱干长。腰椎明显后突。四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。发病机制：致病基因（ACH）已定为于4p16.3。本病是
10、成纤维细胞生长因子受体3基因(FGFR3)突变所致。该基因已被克隆。本病常为散发病例。,例1-软骨发育不全（ACH）,22,软骨发育不全风险评估,是常染色体显性遗传病，但许多病例是新发突变引起的。如果父母一方患病，任何一次妊娠子女均有1/2的几率罹患疾病。如果父母双方均患病，子女有25%的几率身高正常，1/2的几率患病，还有25%的几率成为疾病的纯合子（多数夭折新生儿期）。由于新突变病例较多，所以本病常见散发病例，这是应特别注意的。罕见的纯合患者因骨骼畸形严重，胸廓小耳而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。,23,23,最为常见和难于诊断的是软骨发育不全。由于胎儿骨化中心在妊娠晚期才发生，因此很难以
11、X线进行诊断，早期B超影像诊断与胎儿生长受限难以区分。ACH 是一种严重影响患者生存质量的致残性疾病，其致病基因已基本明确，且为存在极高频率的突变热点。因此，通过FGFR3 基因突变检测可明确ACH 患者的遗传机制，对于有生育需求的ACH 患者，可通过有效的产前分子诊断预防ACH 患儿的出生并为患儿母亲再次妊娠提供指导。,软骨发育不全预防,24,24,例2-先天性无虹膜,遗传方式：常染色显性遗传，1/3的患者呈散发性，多为隐性遗传。发病率约为1/10万，男女两性发病相同。临床表现：本病通常为双侧性。肉眼检查几乎看不到虹膜组织。由于虹膜缺如，因此可直接看到晶状体边缘和悬韧带。常伴有黄斑发育不良，
12、所以视力很差。有眼球震颤和畏光。致病基因定位于11p13。再发风险 患者同胞和子女再发风险为50%。孕前应进行遗传咨询。预防 提高产前诊断技术，预防遗传患儿的出生提高优生率。,25,常染色体隐性遗传病（AR）,控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上。其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应的性状，只有当隐性基因纯合子（aa）方得以表现。这种遗传方式称为常染色体隐性遗传，这种致病基因所引起的疾病，称为常染色体隐性遗传病。,26,常染色体隐性遗传病其特点：,1.患者双亲均无病而肯定是携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为1/4、和1/4。2.患者同胞中约有1/4患病，且男女患病机会均等
13、。患者表现型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。3.患者子女中，一般不发病，所以看不到连续传递现象，多为散发或隔代遗传。4.近亲婚配时，子女中发病风险增加。常见疾病（苯丙酮尿症、先天性耳聋和遗传性耳聋、白化病、高度近视、视网膜脱离、先天性小眼球）,27,27,例1-苯丙酮尿症,苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。其发病率随种族而异，我国1/16500，美国白人约为1/8000，黑人约为白人的1/3。日本
14、1/60000。,28,28,PKU发病机理,为体内苯丙氨酸羟化酶缺乏,使苯丙氨酸不能氧化为络氨酸,只能变为苯丙酮酸，造成大量的苯丙氨酸和苯丙酮酸蓄积于血和脑脊液中，并随尿液排出.主要危害是损伤神经系统，致智力低下.,29,29,临床表现,经典苯丙酮尿症患者出生时很少有症状，在生后第一年的早期，患儿汗液和尿液有特殊的鼠臭味。因苯丙氨酸的正常代谢产物酪氨酸减少，黑素合成缺乏必要的原料，故患儿毛发、虹膜及皮肤色素很淡。大约一年以后出现明显智力障碍、特殊步态、姿态及说话、表情缺乏、癫痫样发作、多动或有攻击行为，有的常发生惊厥等，多在30岁之前死亡。,30,30,诊断及产前诊断,出现典型症状后诊断不难
15、，但治疗已为时过晚。新生儿PKU筛查，如果能及时做出诊断，应在婴儿能摄入蛋白质（哺乳）后进行。应产前进行基因诊断，使胎儿在出生前确诊。检测对象 PKU筛查诊断为阳性的新生患儿及父母。1岁左右发现智力低下、发育生长迟缓、头发黄、尿液和汗液呈鼠臭味等。父母已确诊为携带者的胎儿，需进行产前基因诊断。,31,31,PKU风险评估,1、PKU为常染色体隐性遗传，遗传与性别无关，男女患病机会均等。患者双亲表型正常，但均为致病基因携带者，其后代的有1/4患病，1/2携带者。近亲婚配时子代中发病风险可明显增高。2、患者的子女是否发病取决于其配偶的基因型，如配偶为正常，则子女均为表型正常的携带者；如配偶为杂合子
16、则子女有50%的再发风险率；如配偶为PKU患者，则子女均会发病。,32,32,PKU预防,1.对有本病家族史的孕妇应采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。2.通过筛查早期诊断是防治该病的重点，采用产前基因技诊断，降低患儿出生，提高出生人口素质。,33,33,例2-先天性耳聋,先天性耳聋 是指因遗传性缺陷所致的蜗管细胞发育不良、蜗神经发育不良以及内耳螺旋器发育不全引起的聋哑。出生后既有听力障碍，如母亲妊娠期患有风疹病毒感染或药物性中毒（链霉素）也可影响胎儿内耳发育，导致本病。遗传性耳聋是指因遗传因素造成的内耳畸形，导致先天性或迟发性感音性神经性耳聋。文献指出，所有耳聋的50%
17、可归于遗传因素。发生率为 1/1000。,34,34,遗传性耳聋分类,遗传性耳聋主要有隐性、显性、伴性染色体遗传和线粒体母系遗传四种遗传方式。常染色体隐性遗传是最常见的遗传方式，约占遗传性耳聋的80%左右。这种遗传方式的特点是父母双方可以都听力正常，但分别是携带致病基因突变，在他们的子女中，如果孩子从父母那里通过遗传获得父母致病的突变基因，则极有可能是遗传性耳聋患者。,35,35,耳聋相关的致病基因及突变位点,耳聋相关常见的基因有四个基因，9个位点,235delC 299-300delAT 176-191del16 35delG,GJB2,GJB3,538CT,SLC26A4（PDS）,216
18、8AG IVS7-2AG,线粒体12rRNA,1494CT1555AG,飞行时间质谱检测还有的测试是20个位点；芯片9个位点,36,36,GJB2基因突变,GJB2基因突变会导致非综合症型遗传性耳聋，为常染色体隐性遗传。临床听力表现为：临床表现为：绝大部分出现先天性双耳重度或极重度感音神经性耳聋.遗传性耳聋所占比例为21%。中国先天性耳聋患者中有20%携带GJB2基因突变。,37,37,SLC26A4（PDS）基因,SLC26A4（PDS）基因：PDS基因包含两个热点突变位点：2168AG和 IVS7-2AG。PDS基因突变与部分患者前庭水管扩大密切相关，其特点是进行性感音神经性耳聋。CT或M
19、RI等影像学检查显示：前庭水管扩大或内淋巴囊肿扩大。,38,38,线粒体12rRNA,线粒体12SrRNA基因与药物敏感性耳聋有关，遗传方式：母系遗传。临床听力学表现：大部分出生时听力正常；如果应用氨基糖甙类抗生素后，即便是小剂量，也可导致不可逆的致残性耳聋发生，年龄越轻，应用氨基糖甙类抗生素出现的听力损失越重，甚至一针致聋。,39,39,GJB3基因,GJB3基因有一个突变位点538CT是我国科学家夏家辉院士定位并克隆的本土第一个耳聋相关基因。被认为与语后高频听力下降有关。遗传方式：常染色体显性和隐性遗传。,40,40,风险评估及预防,先天性聋和后天性聋人群；听力正常，但有耳聋家族遗传史的人
20、群；曾生育过先天性耳聋患儿的夫妇，再次妊娠应做遗传咨询，必要时进行产前诊断。有先天性耳聋患者家族史的夫妇，孕前应做遗传咨询、筛查和产前诊断。婚前、孕前遗传咨询，进行耳聋基因诊断是有效预防方案。,41,41,例3-白化病,白化病是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病，由于先天性缺乏酪氨酸酶或酪氨酸酶功能减退，黑色素合成发生障碍导致的遗传病。发病率：遍及全世界，总的发病率为1/万1/2万。近亲结婚的人群发病率增高。发病机理：白化病的发生是黑色素代谢障碍所致。,42,42,白化病,其遗传方式也有多种。如 1.全身性白化病为常染色体隐性遗传；2.有一家系连续六代出现14名患者，认为该病为
21、常染色体显性遗传。3.有耳聋者为X连锁隐性遗传。4.局部白化病显性遗传。5.眼白化病可为X连锁隐性或常染色体隐性遗传。,43,43,临床表现,本病表现型有多种。1.皮肤、毛发呈白色或淡黄色。2.瞳孔淡红，畏光、流泪、眼球震颤。3.由于缺乏黑色素的保护，本病对阳光敏感，日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎、光照性唇炎、并可发生细胞癌变。对患者及胎儿可进行分子诊断和产前诊断。,44,44,例4-高度近视,高度近视又称变性近视，高度近视的人群患病率很高，可发生很多严重并发症，大部分会致盲，是成人常见的致盲原因之一，在我国致盲性疾病中占第6位。其主要的并发症有：后巩膜葡萄肿、视网膜下新生血管、眼底视网膜和
22、脉络膜萎缩、青光眼、白内障等退行性病变。高度近视是常染色体隐性遗传。,45,45,风险评估及预防,近视眼在发生和发展过程中，遗传因素起重要作用。有人做过大量的家系调查，凡是家中父母双方有近视者，其子女有近视百分比明显高于其他家系。遗传因素在近视眼形成原因中占65。有一些先天性近视，而且往往度数较高，近视眼中所占比例极少。这类近视有家族史，是遗传决定的。,46,46,例5-先天性小眼球,常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。群体发病率：0.09%。临床表现：眼球小而陷没，眼眶、眼睑均较小，角膜小，前房浅。常为高度近视，可有弱视。可伴有眼球组织缺损，如虹膜、脉络膜、视神经缺损，还可伴有眼球其他畸形如
23、先天性角膜白斑、葡萄肿、白内障、无虹膜等。再发风险高，应进行遗传咨询。,47,47,例6-视网膜脱离,视网膜脱离并非单科眼病，而是包括多种不同疾病，其中有些与遗传有关，例如高度近视、糖尿病性视网膜病和视网膜劈裂等，都可发生视网膜脱离。诊断：有闪光感和眼前有黑影漂浮，病眼视野缺损、视物变形、视力减退；眼底镜、超声、视网膜电图、巩膜透照等检查可帮助诊断。遗传方式：先天性视网膜脱离为常染色体隐性遗传。属高风险者，孕前应进行遗传咨询。,48,X连锁(性连锁)遗传,一些疾病，其基因位于X染色体上，Y染色体由于过于短小，没有相应的等位基因，因此，这些致病基因将随着X染色体来传递，叫做X连锁遗传（性连锁遗传
24、）或伴性遗传目前已知的X染色体来遗传病或异常性状有360种（1992）。,49,X连锁隐性遗传(XR)特征,1.疾病通过女性携带者向下传递并出现隔代遗传的现象。2.男性患者只能将致病基因传给女儿，而会出现“父-子”传递方式。这是区别于常染色体遗传的重要依据。3.女性携带者（杂合子）可以把致病基因传递给男性和女性后代，前者致病，后者仍然为杂合子。4.疾病表现型通常在男性病人身上充分表达出来，由于受随机性X染色体失活的影响，女性患者的表现型可能不会典型。5.男性病人远比女性病人多。如红绿色盲 血友病致病基因定位于Xq28,假肥大型肌营养不良包括（DMD和BMD）。,50,50,例1-进行性肌营养不
25、良,进行性肌营养不良（DMD）是一组原发于肌肉组织的遗传病。特点是进行性加重的肌肉萎缩与无力。发病率约为活产男婴中1/3000 1/4000。为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xp21。该基因2300kb,是迄今为止发现的人类最大基因。,51,51,风险评估及预防,DMD通常为男性发病，女性为致病基因携带者。起病年龄35岁，12岁左右失去独立行走能力，20岁左右由于肌无力、呼吸衰竭而死亡。预防的重点是检出DMD致病基因携带者和孕妇携带者的胎儿性别及其基因型。DMD家族中女性都可能是携带者。对DMD家系进行连锁分析，对胎儿进行产前基因诊断，为是预防患儿出生的可靠优生学途径。,52,52,例2-血友病
26、,血友病是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏，导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。包括血友病甲、血友病乙和血友病丙。前两者为X连锁隐性遗传，在临床上最为常见，后者为隐性遗传。血友病在先天性出血性疾病中最为常见，出血是该病的主要临床特征。,53,53,风险评估及预防,血友病甲型和B型是X连锁隐性遗传，患者绝大多数为男性，女性为携带者。但是约1/3的患者是由于新基因突变而发病，没有家族史。直接或间接基因诊断，是目前进行携带者筛查和高风险家庭产前诊断的主要技术。国外已有对血友病进行植入前遗传学诊断的报道。,54,54,例3-家族性视神经萎缩,遗传方式：X连锁
27、隐性遗传。现已明确，有关的遗传因子不在染色体内，而在线粒体中，为线粒体DNA(mtDNA)的变异，呈母系遗传。临床表现：起病初始呈现视神经炎症状，色觉异常，视力高度减退，病程缓慢，一般在青春期发病。防治 注意尽早检查已婚女性患者，对有家族史的未婚女性为高风险人群，应进行宣传教育，接受遗传咨询及医生指导。,55,Y-连锁遗传疾病的风险评估,清一色男性患者是Y-连锁遗传疾病的特点。其风险评估有独特的地方，即：1.父亲患病，男孩患病的概率100%。2.女孩患病的概率永远是零。,56,多基因遗传病,多基因遗传病与单基因病不同，多基因遗传病不是决定于一对主基因，而是多对基因，每对基因没有显性和隐性区别，
28、而是共显性。这些基因对该遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，称微效基因。多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应。（先心病、神经管缺陷、）,57,57,例1-先天性心脏病,先天性心脏病(先心病)是一种多基因遗传的疾病，是由于胎儿的心脏和大血管在母体内的发育有缺陷或部分发育停顿所造成的。该病胎儿出生后即有心脏血管病变，而且病种繁多，遗传方式为多基因遗传。发病率为0.5%1%。其中l/5于生后4周内呈现重症或死亡，是新生儿常见的死亡原因。,58,58,先天性心脏病,在人胚胎发育时期（怀孕初期2-3个月内），由于心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结构异常，称为先心病。除个别小室间隔缺损，在5岁
29、前有自愈的机会，绝大多数需手术治疗。临床主要表现：有心功能不全、紫绀以及发育不良等。,59,59,先心病风险评估及预防,遗传方式：多基因遗传 病因 疾病即受多基因遗传基础的控制，也受环境因素的影响。一般是遗传+环境共同作用的结果，所占比例为90%；环境因素 如孕早期感染风疹病毒，胎儿风 疹综合征并发先心病可达 50%；孕母因患糖尿病或癫痫病服药不当等。产前检查：发现胎儿心率异常，于孕20周前超声心动检查 可以帮助诊断。,60,60,例2-神经管缺陷,神经管缺陷（NTD）是一种严重的先天畸形。孕4周左右胚胎神经管未闭合导致,依据缺陷的部位和严重程度而临床表现不同,开放性神经管缺陷（包括无脑儿和开
30、放性脊柱裂）。无脑儿 是神经管缺陷最严重的一种，致命性的，可导致流产、死胎或死产。由神经管顶部不闭合引起。几乎所有的无脑畸形都在出生后数小时或数天内死亡。女性病例比男性多，约占2/3.,办法及行标,61,开放性神经管畸形（ONTD）,遗传方式为多基因遗传，患者同胞的再发风险为4%，如果有两个同胞受累，再发风险为10%.脊柱裂的发生，尤其是隐性脊柱裂和囊肿性脊柱裂的发生有家族聚集性，经连锁分析，发现有一常染色体显性遗传的主基因与之连锁。在此基础上，受环境因素（叶酸缺乏）引发脊柱裂。发病率：NTD在我国北方发病率相当高，可高达510。四氢叶酸还原酶基因定位于1q36.33，其基因突变与NTD的易感
31、性有关,无脑儿,开放性脊柱裂,62,62,案例,一对青年夫妇因生了一个脊柱裂患儿夭亡，担心再生同样患儿，而来咨询。,63,63,病例分析,脊柱裂和无脑儿是常见的神经管缺陷(NTD)，单纯的NTD是一种多基因病，再发风险为5%6%，如一、二级亲属中有此畸形，则再发风险10%。,发病原因 预防措施,64,64,65,65,风险评估及预防（1）,无脑儿、脊柱裂发病主要在胚胎发育早期，前神经管闭合不全引起的，是不可逆的。胚胎神经管的发育是在受孕后的2628 天。此时期如有以下三种情况：孕妇体内叶酸水平低，影响神经管的正常闭合而发生缺损。,66,66,早孕时剧吐或孕妇合并糖尿病造成酮血症酸中毒等体内环境
32、异常时，也影响神经管闭合，故对早孕呕吐或糖尿病患者应及时治疗，避免酮血症发生。早孕时有持续一周以上的高烧史，以及用药不当或有巨细胞病毒感染史，接触化学物质、射线等均可能造成神经管闭合不良，有产生无脑儿或脊柱裂的危险。,风险评估及预防（2）,67,67,主要预防措施,建议所有计划怀孕的夫妇，妇女于孕前1-3个月开始至怀孕后3个月，每日增补0.4mg叶酸可预防神经管畸形的发生。生育过NTD 或服用抗癫痫药的高危孕妇每人每天4 mg，孕前3个月，孕后3个月。对于高危人群，孕期及时作B超、血清及羊水标志物等检查，最大限度地降低我国NTDs的发生率。（行标）卫生部2010年增补叶酸预防神经管缺陷项目管理
33、方案（简称叶酸增补方案）,68,多基因遗传病风险评估,多基因遗传所致的出生缺陷在人群出生缺陷中占有重要地位，其发病率大多超过11000。相当多的多基因病的群体发病率为0.1%-1%，遗传度为70%-80%。一个家庭中，患病的人数越多，则发病风险越高。如一对夫妇生出一个唇裂患儿后，再发风险为4%，如果他们又生出第二个唇裂患儿，这就表明：夫妇二人都带有更多的易感性基因，他们虽然都未患唇裂，但其易患性更为接近阈值，所以下次生育的再发风险将增加2-3倍，即接近10%。,69,多遗传方式疾病,70,70,例1-智力低下,精神发育不全俗称智力低下，它不是单一的疾病，而是由于先天或后天的有害因素引起的大脑发
34、育障碍。临床特征：智力低于同龄的平均水平外，部分患者并发躯体发育障碍和代谢缺陷。由于在生活和学习上不能适应环境，对家庭和社会是一个负担。一般对智力低下障碍的程度分为轻度、中度、重度（IQ）低于人群均值2.0标准差（人群的IQ均值定为100，一个标准差的IQ值为15），一般IQ在70（或75）以下即为智力明显低于平均水平。,71,71,MR诊断和分类标准,MR诊断和分类标准不一，当前倾向于利用智商（intelligence quotient,IQ）高低进行分类。极重度 MR IQ 70。比正常人略显迟钝，无明显异常。,72,72,MR病因,MR可由感染、中毒、创伤、缺氧、代谢、器质性脑病、遗传、
35、围产期病变等因素引起。MR的遗传学分类：多基因病最多见，約占半数，且多为轻度MR。染色体病占1520%；单基因病約占5%。MR的后代再发风险：男性智力低下：后代再发风险10%女性智力低下：后代再发风险10%双方均是智力低下，生育的再发风险为25%,73,73,例2-鱼鳞病,鱼鳞病是一组皮肤干燥，伴有特征性皮肤病。其表现为皮肤干燥、粗糙，具有鱼鳞状鳞屑的特征。其中以遗传性鱼鳞病较为，其遗传模式多样。包括如下遗传方式：1.寻常型鱼鳞病为常见一型，出生时症状不明显，数月后发病，在背部、四肢的伸侧出现褐色或棕色菱形、似鱼鳞状鳞屑，一般对称性分布，皮肤干燥，冬重夏轻。2.先天性鱼鳞病样红皮病为大疱型，患
36、儿出生时正常，往往数小时之后，突发泛发性的，但以四肢屈面为甚的红斑，小的、黄色的。闪闪发光的鳞屑，及广泛分布的大疱，但是至少有20%的病例持续到成人。（1和2型为常染色体显性遗传）3.层板状鱼鳞病（常染色体隐性遗传）4.性连锁遗传寻常鱼鳞病 男性发病，皮疹与寻常鱼鳞病略异，鳞屑大（X性连锁隐性遗传）,74,74,风险评估及预防,目前，已知X连锁隐性遗传鱼鳞病其发生与类固醇硫酸酯酶（STS）缺乏有关，STS基因定位于Xp22.3，致病基因位点后，建议孕妇进行产前诊断，可明确胎儿是否携带致病基因，避免患儿出生，指导其优生优育。注意基因诊断风险：因为我们针对的是鱼鳞病的主要致病基因，并不能涵盖所有的
37、候选基因，对于主要致病基因之外的候选基因突变引起的遗传皮肤病，我们现在只能从科学研究的角度去开展工作，并不能给患者做出临床基因诊断。,75,75,例3-视网膜色素变性,视网膜色素变性（RP）是最常见的视网膜色素变性疾病。分为典型和非典型两类。典型的视网膜色素变性只局限于视觉异常，非典型的与其他遗传综合征相关。典型RP发病率有地区和种族差异，我国为1/4000.遗传方式：常染色隐性遗传多见、常染色显性遗传少见，X连锁的隐形遗传少见。临床表现：本病绝大多数为双侧性。通常在1030岁发病。主要症状为夜盲，进行性加重，并有视野缩小。视野改变开始为环形盲点，再发展成管状视野，至中年或成年时完全失明。及时
38、治疗可保留一定视力。再发风险高。,76,76,例4-先天性白内障,白内障是指眼晶状体的混浊现象。出生婴儿发病率为1/万，其中50%的先天性白内障为遗传性。隐性遗传，显性遗传，X连锁隐性遗传及多基因遗传。临床表现：白内障是晶状体混浊，先天性白内障是婴儿出生后或幼儿发育中，晶状体变混。按混浊的部位和形状可分为前极或后极白内障，管状、点状核性及板层性白内障等，甚至可形成全白内障。先天性白内障多为双侧，静止性，也有少数为进行性，终至全晶状体混浊者。对视力的影响因混浊程度不同而异，严重影响视力的，需进行手术治疗。再发风险高，应进行遗传咨询。,77,77,例5-先天性小眼球,常染色体显性遗传、常染色体隐性
39、遗传。群体发病率：0.09%。临床表现：眼球小而陷没，眼眶、眼睑均较小，角膜小，前房浅。常为高度近视，可有弱视。可伴有眼球组织缺损，如虹膜、脉络膜、视神经缺损，还可伴有眼球其他畸形如先天性角膜白斑、葡萄肿、白内障、无虹膜等。再发风险高，应进行遗传咨询。,78,78,例6-家族性视神经萎缩,遗传方式：X连锁隐性遗传。现已明确，有关的遗传因子不在染色体内，而在线粒体中，为线粒体DNA(mtDNA)的变异，呈母系遗传。临床表现：起病初始呈现视神经炎症状，色觉异常，视力高度减退，病程缓慢，一般在青春期发病。防治 注意尽早检查已婚女性患者，对有家族史的未婚女性为高风险人群，应进行宣传教育，接受遗传咨询及
40、医生指导。,79,79,例7-视网膜母细胞瘤,本病是眼球恶性肿瘤。群体患病率：1.18/万2.10/万。临床表现:一般发生在5岁以下小儿。自视力减退而引发斜视或眼球震颤，瞳孔开大，眼底黄白色反光，称“黑矇性猫眼”。如瘤体增大可产生“青光眼”症状：眼痛、头痛、眼球膨大等。单侧视网膜母细胞瘤患者一般无遗传性。双侧视网膜母细胞瘤为常染色体显性遗传，如再生育，再发风险高。孕前应进行遗传咨询,80,80,不良妊娠孕史,不良妊娠史是指正常妊娠以外的所有病理妊娠及分娩期并发症。,81,81,不良妊娠史,不良妊娠史,自然流产早产死产 死胎 新生儿死亡 新生儿畸形 先天性或遗传性疾病等,不良妊娠史是指正常妊娠以
41、外的所有病理妊娠及分娩期并发症,国内有关其发生率的报道比较多，近年来对不良妊娠史及其相关因素的研究日益增多。,82,82,流 产定义,流产为妊娠失败或终止妊娠一种结局。妊娠不足28周，胎儿体重不足1000克，而终止者称为流产（abortion）。早期流产：孕12周前终止者称为早期流产。晚期流产：孕12周后至不足28周前终止者称为晚期流产。流产分为自然流产和人工流产。,83,83,流产的分类,自然流产,早期流产,晚期流产,先兆流产,特殊情况流产,特殊类型流产,难免流产,完全流产,不全流产,过期流产,习惯流产,流产感染,与流产有关疾病,其他疾病诊治后引起的流产,葡萄胎流产,异位妊娠流产,经治疗后妊
42、娠流产,其他疾病诊治后引起的流产,取绒毛抽羊水,取脐血穿刺,人工流产,早期,中期,药物流产,手术流产,药物引产,手术引产,84,流产病因,遗传因素,染色体数目异常,染色体结构异常,流产母亲因素,环境因素,全身疾病,内分泌功能异常,免疫功能异常,生殖器疾病,创伤刺激,精神因素,接触有毒有害的化学物质如砷、汞甲醛等,物理因素放射线,感染时高热，患心力衰竭、严重贫血、高血压、肾炎等,甲状腺功能低下、严重糖尿病未控制，孕激素、雌激素,严重休克子宫创伤手术直接撞击等,母婴双方免疫不适应等,子宫发育不良单角子宫双子宫子宫纵隔子宫粘连子宫肌瘤,过度紧张焦虑恐惧忧伤等,流产感染 流产过程中，若阴道流血时间长，
43、有组织残留于宫腔内可能引起宫腔感染,85,85,自然流产,自然流产-凡妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而终止者称为流产。自然流产是指胎儿尚无生存能力，也未使用人工方法，由于某种原因胚胎或胎儿自动脱离母体排出的，其发生率占全部妊娠的15%左右。,86,86,习惯性流产,习惯性流产是指自然流产连续发生3次或3次以上者。每次流产常发生于同样妊娠时间，其临床经过与一般流产相同。早期流产的原因常为黄体功能不足、甲状腺功能低下、染色体异常等。晚早期流产的原因常为宫颈内口松弛、子宫畸形、子宫肌瘤等。尽量查明原因，在妊娠前进行必要的治疗。,87,87,反复流产,1、连续自然流产2次以上。2、发病原因的检
44、查：黄体功能不足：测基础体温，经前子宫内膜病理检查，经前血孕酮测定。妇科检查：有无子宫颈闭锁不全、子宫畸形、宫腔黏连及子宫肌瘤等，必要时作子宫输卵管造影术。测甲状腺功能。有无环境污染、药物影响史。夫妇双方外周血染色体检查：有无染色体异常。夫妇ABO及Rh血型不合，应作相应抗体及滴度检查。母体感染史，如弓形体、巨细胞病毒、风疹病毒、单疱病毒、支原体等感染，可测母血中相应抗体及其滴度检查。母体自身免疫疾病，如抗磷脂抗体綜合征，可测抗磷脂抗体，如狼疮抗凝抗体及抗心肌磷脂抗体。,88,88,自然流产原因,胚胎因素（胚胎染色体数目与结构异常）母体因素全身疾病（感染时高热可促使子宫收缩引起流产、患心力衰竭
45、、严重贫血、高血压等）；内分泌异常（甲状腺功能低下、严重糖尿病、孕激素等不足均可引起流产；免疫功能异常；生殖器异常（子宫发育不良、单角子宫、双子宫、子宫住纵膈等）；创伤刺激 直接撞击；环境因素（生物、化学、有毒有害物如放射线可直接和间接对胚胎或胎儿造成损害。,89,89,流产感染,流产过程中，若流血时间过长，妊娠产物在宫内残留过久或非法坠胎等，有可能引起宫腔内感染严重时可扩展到盆腔，腹腔乃至全身，并发盆腔炎，腹膜炎，败血症及感染性休克等称流产感染。流产感染多为不全流产合并感染。,90,90,早产儿,早产儿又称未成熟儿，是指胎龄小于37周、体重小于2500克、身长小于47厘米的活产新生儿。早产儿
46、由于各系统发育不完善、功能不健全、生活能力低下，死亡率高于足月儿。国内有关资料表明，早产儿的发生率为5%10%，死亡率为12.7%20%。,91,91,早产儿病因,出生体重低于2500克的新生儿称为低体重儿。在胎儿阶段，也就是孕后的837周里，母亲营养不良或疾病因素都可能导致胎儿发育迟缓，在出生时体重过低。这样的新生儿皮下脂肪少，保温能力差，呼吸机能和代谢机能都比较弱，特别容易感染疾病，死亡率比体重正常的新生儿要高得多。其智力发展也会受到一定的影响。,92,92,低体重儿,凡是出生体重2500g的新生儿，不论胎龄大小，统称低出生体重儿，包括大多数的早产儿及足月小样儿。体重1500g者称极低出生
47、体重儿（凡胎龄已足月3842周，体重2500g者，称足月小样儿）。,93,93,低体重儿病因,在胎儿阶段，也就是孕后的838周里，母亲营养不良或疾病因素都可能导致胎儿发育迟缓，在出生时体重过低。这样的新生儿皮下脂肪少，保温能力差，呼吸机能和代谢机能都比较弱，特别容易感染疾病，死亡率比体重正常的新生儿要高得多。其智力发展也会受到一定的影响。,94,94,流 产,凡妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g而终止者，称为流产（abortion）。流产发生于妊娠孕12周前者称为早期流产。发生在妊娠12周至不足28周者称为晚期流产。流产分为自然流产和人工流产。自然流产的原因很多，主要有遗传基因缺陷、母体全
48、身疾病、生殖器畸形、胎盘分泌功能不足、免疫因素等。,95,95,流产母体因素,全身疾病：全身性感染时高热可促进子宫收缩引起流产，梅毒螺旋体、流感病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、弓形虫、单纯疱疹病毒等感染可引起胎儿染色体畸变而导致流产；孕妇患心力衰竭、严重贫血、高血压、慢性肾炎及严重营养不良等缺血缺氧性疾病亦可导致流产。内分泌异常：甲状腺功能低下、严重糖尿病未控制，孕激素、雌激素、-HCG和HPL的不足均可引起流产。,96,96,流产母体因素,创伤刺激：严重休克可导致流产；子宫创伤如手术、直接撞击、性交过度亦可导致流产；过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤亦有可导致流产的报道。,97,97,流
49、产母体因素,免疫功能异常：与流产有关的免疫因素有配偶的组织相溶性抗原（HLA）、胎儿抗原、血型抗原和母体的自身免疫状态。父母的HLA位点相同频率高，使母体封闭抗体不足亦可导致反复流产。血型不合、孕妇抗磷脂抗体产生过多、抗精子抗体的存在，均使胚胎受到排斥而发生流产。,98,98,流产母体因素,生殖器异常：畸形子宫如子宫发育不良、单角子宫、双子宫、子宫纵隔、子宫粘连 子宫肌瘤 均可影响胚胎着床和发育而导致流产。,99,99,环境因素,密切接触苯、铅、砷、汞等有害化学物质；放射线的过量照射均可引起流产；过量吸烟、酗酒、饮用咖啡或吸食毒品；滥用雌激素、喹啉、吗啡等有害药物；,100,100,早 产,早
50、产定义为妊娠满28周至不满37周足周间分娩。早产的发生率为7%左右，其中有一定比例是医源性。原因及预防有些妇女是早产的高危人群。由于现代助孕手段的出现，多胎妊娠在早产中所占的比例越来越大。这些妊娠有其特有的高危因素。那些有早产史的孕妇有复发的危险，同时，应仔细检查引起前次早产的相关因素。,101,101,低体重儿,出生体重低于2500克的新生儿称为低体重儿。在胎儿阶段，也就是孕后的838周里，母亲营养不良或疾病因素都可能导致胎儿发育迟缓，在出生时体重过低。这样的新生儿皮下脂肪少，保温能力差，呼吸机能和代谢机能都比较弱，特别容易感染疾病，死亡率比体重正常的新生儿要高得多。其智力发展也会受到一定的
