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1、女性癫痫患者的长程管理,CH/KP/1606/0163,我国癫痫患病率高达7，约有900万癫痫患者1其中近一半为女性患者23%的癫痫病人为育龄期女性（12-50岁）2,中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499Joint Epilepsy Council of the UK and Ireland (2011),女性癫痫概述,女性癫痫患者需要更多关注,中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499,EMA有关VPA的黑框警告,CEA-ILAE 2015指南更新,女性癫痫患者的药物治疗,女性癫痫患者的管理,EMA有关丙戊酸（VPA）在具生育潜力女性（包括女童，女性青少
2、年，育龄期及怀孕女性）中使用的黑框警告,“ VPA*不应用于女性儿童、女性青少年、具生育潜力的女性以及怀孕的女性，除非其他治疗均无效或不耐受。”,4.4.1 Special warnings,Female children/Female adolescents/Women of childbearing potential/Pregnancy: Epilim should not be used in female children, in female adolescents, in women of childbearing potential and pregnant women unl
3、ess alternative treatments are ineffective or not tolerated because of its high teratogenic potential and risk of developmental disorders in infants exposed in utero to valproate. The benefit and risk should be carefully reconsidered at regular treatment reviews, at puberty and urgently when a woman
4、 of childbearing potential treated with Epilim plans a pregnancy or if she becomes pregnant. Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and be informed of the risks associated with the use of Epilim during pregnancy (see section 4.6). The prescriber must ensure
5、 that the patient is provided with comprehensive information on the risks alongside relevant materials, such as a patient information booklet, to support her understanding of the risks. In particular the prescriber must ensure the patient understands: The nature and the magnitude of the risks of exp
6、osure during pregnancy, in particular the teratogenic risks and the risks of developmental disorders. The need to use effective contraception. The need for regular review of treatment. The need to rapidly consult her physician if she is thinking of becoming pregnant or there is a possibility of preg
7、nancy. In women planning to become pregnant all efforts should be made to switch to appropriate alternative treatment prior to conception, if possible (see section 4.6). Valproate therapy should only be continued after a reassessment of the benefits and risks of the treatment with valproate for the
8、patient by a physician experienced in the management of epilepsy.,http:/www.medicines.org.uk/emc/medicine/26124#CLINICAL_PRECAUTIONS,欧洲药品管理局（EMA） 2015年更新的 VPA* SmPC:,EMA：European Medicines AgencySmPC：Summaries of Product Characteristics,胎儿先天畸形影响出生后认知能力发展增加出生后自闭症风险,黑框警告主要基于以下三方面证据,VPA宫内暴露可能导致,一、VPA的胎
9、儿致畸率高,三项大型前瞻性抗癫痫药物与怀孕登记研究 （Uklre, NAAPR 和 EURAP）两项基于人群的研究（NMBR 和 SMBR）,VPA： 4.7 9.7% 致畸率，另有一meta分析1显示为 10.7%,Meador et al. Epilepsy Res (2008) ;81:113Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.,注：母亲为癫痫患者的致畸率为 7.1%；普通人群的致畸率 为2.1 2.9%,二、胎儿期 VPA 暴露阻碍出生后认知能力的发展,In the prospective “Neurodevelopmenta
10、l Effects of Antiepileptic Drugs” (NEAD) study, IQ at age 6 was on average 811 points lower in valproate-exposed children compared with children exposed to other AEDs (CZP, LTG, phenytoin). These IQ reductions were considered sufficient to affect education and occupational outcomes in later life.NEA
11、D 研究发现，宫内VPA 暴露患儿，6岁时IQ比其他AED(CZP, LTG, PHT) 低8-11分，IQ降低足以造成未来教育和就业的影响Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013;12:244252.,When considering lower doses of VPA, in
12、 the two largest prospective studies, IQ at age 6 among children exposed to valproate at doses below 1,000 mg daily or 800 mg daily was comparable to the IQ of children exposed to other AEDs. In the latter study, however, children exposed to valproate 800 mg daily had significantly increased need fo
13、r extra educational help relative to controls.即使VPA暴露800 mg/天，相比对照组也需要额外的教育帮助Baker GA, Bromley RL, Briggs M, et al. IQ at 6 years following in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology 2015;84:382390.,胎儿期VPA暴露的儿童6岁时 IQ 低于其他AED暴露的儿童 8 11分,胎儿期VPA暴露与儿童6岁时各认知域功能减弱具有剂量相关
14、性,Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.,三、VPA 暴露增加注意力不集中症与自闭症的风险,胎儿期VPA暴露,2.9 倍（绝对风险3%）,孤独性障碍风险丹麦一项基于人群的研究,增加注意力不集中症（ADHD）NEAD 研究,孤独性谱群疾病风险丹麦一项基于人群的研究,适应能力分数较低患ADHD风险升高,1.7 倍（绝对风险4.2%）,Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.,女性癫痫患者的管理,EMA有关VPA的黑框警告,CEA-ILAE 2015指南更新,女性癫痫患者的药物治疗,*
15、Valproic acid, sodium valproate, divalproex sodium,Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.,国际抗癫痫联盟（ILAE ）指南 更新VPA在女孩及育龄期女性癫痫患者的应用问题,国际抗癫痫联盟欧洲事务委员会（CEA-ILAE）及欧洲神经科学会（EAN ）联合工作组指导文件主要观点,Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.,新诊患者,局灶性癫痫,女孩/具生育潜力的女性患者，尽可能避免使用VPA作为初始治疗,VPA不应用于治疗局灶性癫痫对于
16、正在接受VPA治疗并考虑怀孕的局灶性癫痫患者，应考虑停止VPA治疗或换用其他治疗方法,VPA被认为是最有效的癫痫类型,对于VPA被认为是最有效的治疗选择（如原发性/遗传性全身性癫痫），一定要充分告知患者有关在孕期使用VPA的风险以及其他疗法的风险及获益,正在接受VPA治疗的育龄女性,若有怀孕计划，建议停止VPA治疗，换用其他疗法若没有怀孕计划，患者应采用有效避孕措施若发现意外怀孕，一般不建议换用其他治疗应使用VPA最低剂量，可能的情况下不超过500 600 mg/天；虽然有时需要更高的剂量来控制癫痫发作,患者应被告知孕前筛查的局限性，严重畸形可以被识别，但胎儿出生后的神经发育不能预知,治疗方案
17、的选择应是医生与患者（患者代表）的共同决定，并基于对可能疗法的风险利益评估,EMA 有关VPA风险提示资料 知情同意书,http:/www.medicines.org.uk/emc/medicine/26124#CLINICAL_PRECAUTIONS,比较指南中关于VPA在具生育潜力女性（包括女童，女性青少年，育龄期及怀孕女性）中应用的建议,VPA不应用于女性儿童、女性青少年、具生育潜力的女性以及怀孕的女性，除非其他治疗均无效或不耐受在基本不可能怀孕的女性中（比如严重智商或身体残疾），可考虑将VPA作为一线疗法,孕期女性继续服用VPA会给胎儿带来风险，高剂量（超过800 mg/day）或联合
18、用药（尤其与VPA联用）会增加风险VPA可能会带来胎儿畸形以及发育异常的风险,癫痫女性发生内分泌紊乱、多囊卵巢综合征的机率增加，尤其在服用VPA时尤为明显，使用时应慎重对于生育期的女性，应尽量避免使用可能影响生育功能的药物，比如VPA妊娠期持续应用VPA可能对胎儿造成风险，应当警惕大剂量VPA（超过800 mg/天）以及联合VPA的多药治疗，可能造成更大的风险,中国癫痫诊疗指南 20153,英国（NICE） 指南 20122,国际抗癫痫联盟（ILAE） 指南 20151,Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.Epilepsy: diag
19、nosis and management. National Institute for Clinical Excellence (2004).临床诊疗指南癫痫病分册. 中国抗癫痫协会（2015）.,以下指南均列出VPA对胎儿可能带来的风险，并不建议具生育潜力的女性使用VPA,女性癫痫患者的管理,EMA有关VPA的黑框警告,CEA-ILAE 2015指南更新,女性癫痫患者的药物治疗,中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499,苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、扑痫酮等,月经周期紊乱、闭经、不育、性功能障碍、PCOS等并发症,PCOS：Polycystic Ovary Syn
20、drome（多囊卵巢综合征）,避免使用影响月经周期及增加PCOS发生率的AEDs,Isojarvi JI, et al. N Engl J Med. 1993; 329(19): 1383-1388,芬兰开展的一项横断面研究，包括238例癫痫患者，评价不同AEDs治疗对生殖激素的影响。药物平均治疗时间为9年（范围0-31年）。其他AEDs包括：氯硝安定、苯巴比妥和苯妥英。,不同AEDs治疗的比较：丙戊酸治疗的患者更常见月经不调,Isojarvi JI, et al. N Engl J Med. 1993; 329(19): 1383-1388,芬兰开展的一项横断面研究，包括238例癫痫患者，评
21、价不同AEDs治疗对生殖激素的影响。药物平均治疗时间为9年（范围0-31年）。其他AEDs包括：氯硝安定、苯巴比妥和苯妥英。PCOS：多囊卵巢综合征。,丙戊酸治疗与PCOS有关，20岁前使用PCOS发病率更高,开浦兰适用于1月龄以上患者，可安全用于各阶段女性患者,服用VPA的特发性全面性癫痫女性患者孕前换药风险2得到控制的患者：换药可能出现癫痫复发甚至癫痫持续状态未控制的患者：换药可能加重病情增加死亡风险,1.左乙拉西坦口服溶液说明书2. Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019.,开浦兰(左乙拉西坦)适用于1个月以上的癫痫患者1是目前中国
22、唯一经CFDA批准用于1个月以上癫痫患者的AED,左乙拉西坦对女性生殖激素无不良影响,Svalheim S, et al. Epilepsy Behav. 2009; 16(2): 281-287,与对照组相比 * P 0.001；# P 0.01,横断面研究，在奥地利和挪威纳入18-45岁接受左乙拉西坦、卡马西平或拉莫三嗪单药治疗6个月以上的癫痫患者和年龄匹配的健康受试者，旨在比较该三种AEDs对患者生殖激素的影响。结果显示，卡马西平可显著降低黄体酮水平同时升高性激素结合球蛋白水平；拉莫三嗪可显著降低雄烯二酮水平同时升高硫酸脱氢表雄酮水平；但是，左乙拉西坦对各种激素水平均无不良影响。,各组患
23、者（女性）的激素水平,左乙拉西坦宫内暴露的新生儿畸形发生率低,三项大型前瞻性抗癫痫药物与怀孕注册研究 （Uklre, NAAPR 和 EURAP）两项基于人群的研究（NMBR 和 SMBR）,Meador et al. Epilepsy Res (2008) ;81:113Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019,VPA： 4.7 9.7% 致畸率，另有一meta分析1显示为 10.7%,LEV：致畸率相对较低，0-2.4%,左乙拉西坦宫内暴露不影响出生后认知能力的发展,Shallcross. R. Child development fo
24、llowing in utero exposure . Neurology. 2011; 76(4) 383-9,在英国UKEPR数据库选取妊娠期服用左乙拉西坦和丙戊酸的女性患者（其IQ 70且接受单药治疗），且入组时其孩子小于24个月。采用Griffiths 精神发育量表评价儿童的智能发育情况。既往左乙拉西坦宫内暴露的儿童51例，既往丙戊酸宫内暴露的儿童44例，普通儿童（其母亲未患癫痫）97例为对照组。,澳大利亚妊娠登记1998年-2013年期间左乙拉西坦的临床应用大幅上升,Epilepsia, 55(8):12291234, 2014,该图显示了1998年-2013年间传统及新型AEDs妊
25、娠期临床应用的变化趋势。其中左乙拉西坦的临床应用快速上升，卡马西平及丙戊酸的应用下降，拉莫三嗪的应用先有增加，而后相对稳定。,澳大利亚妊娠登记显示左乙拉西坦控制患者的妊娠期癫痫发作与传统AEDs 相似，并优于新型AEDs,Epilepsia, 55(8):12291234, 2014,.,.,指南建议：女性癫痫患者可选用左乙拉西坦,对于青春期患儿尽量避免使用明显增加体重、影响月经周期或增加将来胚胎致畸风险的AEDs（如丙戊酸、苯巴比妥等），尽可能选择对体重和月经周期影响较小的AEDs（如拉莫三嗪，左乙拉西坦等）,中国儿童癫痫长程管理专家共识 2013 1,中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志2013;51(9):699-703SIGN （苏格兰学院间指南网络） Diagnosis and management of epilepsy in adults.,育龄期女性患者可选用左乙拉西坦,SIGN国家临床指南 2015：成人癫痫的诊断和管理2,小结,CEA-ILAE 2015指南指出在具生育潜力的女性中应避免使用VPA,左乙拉西坦是适合女性癫痫患者的AED,谢 谢!,
