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1、局部晚期食管癌免疫治疗进展,Expiration Date：2021/05/31,局部晚期食管癌免疫治疗进展Expiration Date：2,本资料由本人独立制作，内容仅代表个人学术观点。,主要内容1 局部晚期食管癌概述及治疗现状2 局部晚期食管癌免,Dis Esophagus. 2016, 29(7):707-714.,食管癌患者大多数是局部晚期, 2012年，邀请了79个机构参加六大陆全球食管癌合作组织（WECC），在22123例临床分期患者中，有8156例患有鳞状细胞癌，13814例腺癌，分析临床食管癌类别如下,Dis Esophagus. 2016, 29(7):707,中国CSCO
2、食管癌诊疗指南（2020）,放射在局晚期食管癌的治疗中发挥巨大作用,可切除局晚期食管癌的治疗策略,不可切除局晚期食管癌的治疗策略,中国CSCO食管癌诊疗指南（2020） 放射在局晚期食管癌,方案：紫杉醇+卡铂+放疗（41.4Gy/23次）SCC: 23%;AC: 75%R0：92% VS 69%pCR rate: 29%mOS：81.6m vs 21.1m（ESCC）,方案：长春瑞滨+顺铂+放疗（40.0Gy/20次）SCC: 100%R0：98.4% VS 91.2%pCR rate:43.2% mOS：100.1m vs 66.5m,N Engl J Med 2012; 366:2074-
3、2084；J Clin Oncol.2018 Sep 20;36(27):2796-2803,CROSS Trial,5010 Trial,CROSS研究及5010研究：奠定新辅助同步放化疗在可切除局部晚期食管癌中的标准治疗地位,方案：紫杉醇+卡铂+放疗（41.4Gy/23次）方案：长春瑞,JAMA. 1999;281(17):1623-1627,RTOG 85-01研究：奠定根治性同步放化疗在不可切除局部晚期食管癌中的标准治疗地位,中位生存时间 14.1月 vs. 9.3月（P0.001） （鳞癌：12月 vs. 9.6月，P=0.001）5年总生存率 27% vs. 0%治疗后肿瘤残留 2
4、6% vs. 37%总复发率 46% vs. 65%,结果表明：相较单纯放疗，根治性同步放化疗可以更好的控制局部病灶和转移灶、改善OS,JAMA. 1999;281(17):1623-1627 R,新辅助/根治性同步放化疗治疗食管癌的现状,新辅助同步放化疗/手术是可手术局部晚期食管癌的标准治疗； 能够接受新辅助同步放化疗的患者占比有限 疗效仍有进 一步提升的空间，有待深入研究 毒副反应不容忽视 根治性同期放化疗是不可手术局部晚期食管癌标准治疗， 疗效不容乐观，5年OS仍徘徊在20-30% 多种放化疗方案尝试均告失败,新辅助/根治性同步放化疗治疗食管癌的现状 新辅助同步放化疗,主要内容1 局部晚
5、期食管癌概述及治疗现状2 局部晚期食管癌免,Aging (Albany NY). 2015, 7(3): 144145. Front Oncol 2014; 4(325):1-15 Ca Cancer J Clin, 2017,67:65-85,放疗改善T细胞抑制状态,免疫治疗改善放疗引起的免疫耐受,放疗产生肿瘤表位抗原免疫原性反应细胞死亡增强肿瘤抗原递呈放疗中和了免疫微环境的免疫抑制因素,T细胞活化促进CTLA-4表达T细胞活化上调PD1,免疫联合放疗：可增强效应T细胞肿瘤杀伤作用及放疗远隔效应,Aging (Albany NY). 2015, 7(3):,Cancer Cell 28, D
6、ecember 14, 2015,免疫治疗可以用来抵消某些化疗方案的免疫抑制作用。例如，博莱霉素除了有助于激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞依赖的免疫应答外，还刺激了转化生长因子b1（TGFb1）依赖的免疫抑制性CD4+CD25+FOXP3+调节性T（TREG）细胞的扩增，而TGFb1中和抗体可以避免这种扩增。选择合适的免疫治疗措施可以提高化疗的免疫刺激作用。例如，吉西他滨本身会消耗肿瘤内Treg细胞，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断抗体可用于增强吉西他滨的免疫刺激作用。,免疫联合化疗：具有协同作用,Cancer Cell 28, December 14, 2,免疫治疗在局部晚期食
7、管癌中探索性研究,免疫治疗在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究（II,新辅助化疗,新辅助放疗,新辅助放化疗,免疫治疗(IO),可切除局部晚期食管癌免疫治疗探索术前新辅助治疗,新辅助治疗手术辅助治疗新辅助化疗新辅助放疗新辅助放化疗免疫治,Atezolizumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,2019 ASCO,NCT03087864,主要终点：完成Atezolizumab治疗的患者百分比次要终点：安全性，CRT完成百分比，术后并发症， pCR，R0切除率，PFS和OS,结果：至2017年7月共入组40例，截止至报道时39例完成治疗，30例接受了手术，4例计划手术；10例患者发生进展（
8、5例术前进展，5例术后进展），6例患者死亡（5例由于疾病进展，1例由于肺栓塞)由于随访时间有限，中位OS和PFS均未达到；研究结果证明该方案有可行性，且局部疗效良好，有关biomarker研究正在进行,PERFECT研究（荷兰）: Atezolizumab联合新辅助放化疗治疗可切除食管腺癌的II期研究,术前新辅助放化疗+IO,Atezolizumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批201,2019 ASCO GI,Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,NCT03044613: Nivolumab联合同步放化疗新辅助治疗II/III期食管/胃食管交界处癌的IB研究,术前新辅助放化疗+I
9、O,2019 ASCO GINivolumab术前新辅助具有主要,Hecheng Li. AATS 2020. Oral Presentation,PALACE-1研究：新辅助Pembrolizumab+同步放化疗在局部进展期食管鳞癌患者的IB期单臂临床研究（NCT03792347）,术前新辅助放化疗+IO,研究设计,Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批,化疗 卡铂（AUC=2）+白蛋白紫杉醇（ 50mg/m ）,不良反应：3级及以上不良反应发生率为65%白细胞减少（10%）中性粒细胞减少（5%）淋巴细胞减少（60%）食管出血（5%）,疗效：完成手术的18例患者中，病理完
10、全缓解率（pCR）为55.6%（10/18）,探索性分析：pCR患者有更显著的肿瘤CD8+淋巴细胞浸润,Hecheng Li. AATS 2020. Oral Presentation,研究结果,术前新辅助放化疗+IO,PALACE-2（NCT04435197） II期多中心研究启动计划入组143例,Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批,特征例数（%）年龄，岁平均62区间42-66性别男19（95,新辅助治疗,手术,辅助化疗,辅助放疗,辅助放化疗,辅助治疗,免疫治疗(IO),切除局部晚期食管癌的治疗术后辅助治疗,术后病理检查为pN0的患者，也有约40%的患者发生淋巴结转移
11、,新辅助治疗手术辅助化疗辅助放疗辅助放化疗辅助治疗免疫治疗(I,Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,安慰剂Q2W 16 周期随后Q4W,主要入排标准II/III 期EC/GEJC腺癌或鳞癌新辅助CRT +手术切除（R0，在随机分组前4-16周内进行）存在残留病理 ypT1 或 ypN1ECOG PS 01,主要终点:DFSe次要终点:OS1, 2, and3 年OS率,R 2:1,纳武利尤单抗240 mg Q2W 16 周期 随后480 mg Q4W,N = 794,n = 532,n = 262,分层因素病理学 (鳞癌 vs 腺癌)病理性淋巴结状态( ypN1 vs ypN0)
12、肿瘤细胞PD-L1 表达水平 ( 1% vs 1%c),总治疗时间最长达1 年d,Kelly RJ, et al. 2020 ESMO. Oral LBA9.,CheckMate -577研究: 新辅助放化疗后Nivolumab辅助治疗食管或胃食管交界处癌,术后辅助IO,全球、 III期、 随机、双盲、 安慰剂对照研究,Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批主要入排标准,a其它种族没有显示；b通过PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay(Dako)检测手术标本肿瘤细胞的PD-L1表达,Kelly RJ, et al. 2020 ESMO. Oral LBA9.,Niv
13、olumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,基线特征,纳武利尤单抗 (N=532)安慰剂 (N=262)中位年龄(,a 根据研究者评估；b 纳武利尤单抗组的6个月DFS率为72(95CI，68-76)，安慰剂组为63(95CI，57-69)；c 在预先指定的中期分析中，P值具有统计意义的临界值要求小于0.036,Kelly RJ, et al. 2020 ESMO. Oral LBA9.,Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,无病生存期（DFS）,与安慰剂相比，纳武利尤单抗治疗的DFS更优复发或死亡风险降低31，中位DFS增加一倍,在预先设定的亚组中与安慰剂相比纳武利尤单抗组的DF
14、S更佳,a 根据研究者评估；b 纳武利尤单抗组的6个月DFS率为72,IO联合新辅助放化疗/化疗,IO辅助治疗,可切除局部晚期食管癌的治疗围手术期治疗,IO联合新辅助放化疗/化疗新辅助治疗手术辅助治疗IO辅助治疗,Palta M. ASTRO. Oral Presentation,Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批,PROCEED研究：Pembrolizumab+新辅助放化疗及术后辅助治疗食管癌、胃食管癌交界区癌及胃癌的II期研究,围手术期IO,术后Pembrolizumab每3周给药一次 x 3 cycle,主要终点：pCR次要终点：安全性,关键入组标准：进展期食管癌
15、、胃食管结合部癌、胃癌，且无远处转移ESCOG PS：0-2计划行同步放化疗,研究方案食管胃交界区癌，先PEMBRO每3周方案诱导1周期，,术后Pembrolizumab每3周给药一次,在总共28名入组患者（中位年龄60岁）中，有26名患者接受了食管切除术,2019ASCO：4027,中位随访时间为11.7个月，未达到中位OS， 6个月和12个月OS分别为89.3%和82.1%与非pCR组（n = 14）相比，pCR组（n = 12）的DFS在趋势上更好（HR = 0.33，p = 0.1）新辅助治疗和辅助治疗期的最常见治疗相关不良事件分别是中性粒细胞减少（50%）和肝酶升高（57.7%）,P
16、embrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批,主要终点：pCR次要终点：OS、DFS、安全性,术前新辅助放化疗与Pembrolizumab治疗局部晚期食管鳞癌的II期临床试验（韩国）,围手术期IO,Pembrolizumab 200 mg q3w 放疗（,I/II 期临床试验（2个阶段）：第1阶段：试验的导入期安全性阶段 (N=6)；第2阶段：2 期扩展队列 (N=18),导入期内无 DLT（Dose Limited Toxicity）没有非预期手术并发症截至数据截止日期，6/7 例受试者完成了所有计划的术前治疗所有受试者至少发生 1 起 TRAE没有观察到3级免疫相关AE1名患者
17、出现了免疫相关性甲状腺功能减退症（2级）,2019 ASCO,Avelumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,新辅助放化疗（CRT）联合Avelumab治疗可切除性食管癌和胃食管交界癌的研究,围手术期IO,I/II 期临床试验（2个阶段）：目的终点相关研究第1部分,Toripalimab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,截至2020年4月24日(首次期中分析)，共有24例患者入组，其中18例接受手术切除，4例仍在等待手术，2例无法进行手术新辅助治疗后12例(70.6)患者的吞咽困难症状得到改善，实现显著缓解(P0.05),影像学评估(n=24),病理缓解(n=18),Abstract No 10
18、58P. ESMO 2020.,Toripalimab联合nab-P、S-1新辅助及术后Toripalimab辅助治疗可切除食管鳞癌的单臂、开放、前瞻性研究,围手术期IO,Toripalimab食管癌适应症尚未在中国大陆获批PET-,免疫治疗在局部晚期食管癌中探索性研究,免疫治疗在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究Che,Shah MA 2020 AACR,分层因素PD-L1 CPS10 及10放疗剂量：50Gy vs 60Gy地域/病理（东亚鳞癌vs 其他区域鳞癌及全球腺癌）,Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批,n300,n300,中国site已启动，计划入
19、组120例患者,Keynote-975研究：根治性同步放化疗联合Pembrolizumab对比安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照期临床试验,根治性放化疗+IO,Shah MA 2020 AACR入组标准试验组：对照组：,研究目的：ESCORT-CRT(NCT04426955)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期试验旨在比较卡瑞利珠单抗(SHR-1210)+根治性放化疗(dCRT) vs 安慰剂+dCRT治疗中国局部晚期食管癌患者的疗效和安全性,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04426955,Camrelizumab单抗食管癌仅二线适应症在中国大
20、陆获批,ESCORT-CRT：卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期不可切除食管癌,根治性放化疗+IO,研究目的：ESCORT-CRT(NCT04426955)是一,注：*3周为一个周期，共2个周期；PFS，无进展生存期；ORR，整体缓解率；DOR，缓解持续时间；OS，总生存期；EORTC QLQ-C30欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30问卷调查EORTC QLQ-OES18；欧洲癌症研究与治疗组织食管癌患者补充量表；IV，静脉注射；Q3W，3周一次；TEAE，治疗中出现的不良事件,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03957590,Tisleli
21、zumab尚未在中国大陆获批食管癌适应症,RATIONALE 311：替雷利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期不可切除ESCC的III期临床研究,根治性放化疗+IO,研究目的：RATIONALE 311(NCT03957590)是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究旨在评估替雷利珠单抗(BGB-A317)+同步放化疗 vs 安慰剂+同步放化疗在局晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)中的疗效和安全性,关键纳入标准替雷利珠单抗+同步放化疗安慰剂+同步放化疗主要终,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03817658?term=NCT03817658&draw=2&
22、rank=1,Camrelizumab食管癌适应症在中国大陆仅适用于晚期二线,NCT03817658研究： Camrelizumab对比安慰剂在局部晚期 ESCC根治性放化疗后联合化疗作为巩固治疗的II期研究,根治性放化疗+IO巩固,多中心、随机、对照研究，预计入组725例患者,https:/clinicaltrials.gov/ct2,研究目的：SKYSCRAPER-07(NCT04543617)是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评估Tiragolumab (抗-TIGIT抗体)联合阿替利珠单抗 vs 安慰剂在不可切除局晚期食管鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性,https:/cli
23、nicaltrials.gov/ct2/show/NCT04543617,注：*21天为一个周期；与Tiragolumab匹配的安慰剂；与阿替利珠单抗匹配的安慰剂。ECOG PS，东部肿瘤协作组体力状态评分；IV，静脉注射；Q3W一周3次；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；IRF，独立审查机构；ORR，客观缓解率；DOR，缓解持续时间；QoL，生活质量；EORTC QLQ-C30，欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30问卷调查,Atezolizumab尚未在中国大陆获批食管癌适应症,SKYSCRAPER-07：阿替利珠单抗Tiragolumab治疗不可切除局部晚期ESCC的III期研究,根
24、治性放化疗+IO巩固,研究目的：SKYSCRAPER-07(NCT04543617,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1,Durvalumab食管癌适应症尚未在中国获批,NCT04054518研究：放化疗后使用Durvalumab维持治疗局部晚期不可切除的食管鳞状细胞癌的II期研究,根治性放化疗+IO巩固,关键入组标准根治性放疗（60Gy）+化疗（铂类化疗） 150,TENERGY 研究仅入组鳞癌患者相信研究结果对于未来食管鳞癌的治疗也会提供一些新的思路,局部晚期不可切除的食管
25、鳞癌ECOG PS：0-1无远处转移预计寿命超过3个月,根治性放疗(60Gy 30次 fx)化疗(顺铂 70 mg/m2 d1+5-FU 700 mg/m2 d14),EGDCT,EGDCT,EGDCT,登记,1周,3周,5周,7周,45周,47周,49周,n,Atezolizumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批,2019 ASCO https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1,TENERGY研究：根治性放化疗后使用Atezolizumab维持治疗不可切除局部晚期食管鳞癌的II期临床
26、研究,根治性放化疗+IO巩固,1200 mg of Atezolizumab Q3W 直到12 个月或疾病进展,TENERGY 研究仅入组鳞癌患者终点主要终点次要终点CRO,主要内容1 局部晚期食管癌概述及治疗现状2 局部晚期食管癌免,尽管前景可期，但放疗与免疫治疗联合仍面临多重挑战,优化治疗时机:同时、序贯（孰先孰后）放疗的最佳剂量:常规分割、低分割放疗部位选择降低放疗对循环淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的毒性生物标志物选择,Front Pharmacol.2018 Mar 5;9:185. doi: 10.3389/fphar.2018.00185.,尽管前景可期，但放疗与免疫治疗联合仍面临多
27、重挑战优化治疗时机,一、最佳联合治疗时机？,放疗与免疫治疗联合面临的挑战,最佳联合治疗时机？,一、最佳联合治疗时机？放疗与免疫治疗联合面临的挑战最佳联合治,放疗与免疫检查点抑制抗体联合应用示意图,免疫检查点抑制的最佳时机出现在放射治疗的早期。临床前模型显示，CTLA-4抑制剂在照射前几天使用可能更有效。并在小鼠模型中明确了最佳照射剂量。红色的梯度表示癌症特异性临床环境的可变性。初步的临床研究报告了照射多个部位可改善预后,Cancers (Basel). 2019 Dec 29;12(1). pii: E79. doi: 10.3390/cancers12010079,有专家认为：在放疗早期启动
28、免疫治疗可能是放疗与免疫治疗联合的最佳时机,最佳联合治疗时机？,放疗与免疫检查点抑制抗体联合应用示意图免疫检查点抑制的最佳时,Front Oncol.2018 Dec 13;8:612.,一旦PD-1单抗进入体内，耗竭性T细胞检测到Ki-67浓度增高而开始增殖，功能性激活，并由次级淋巴器官转运至肿瘤，此时进行放疗可能对抗肿瘤作用产生负面影响，因为放疗可能诱导T细胞凋亡。,在抗PD-1治疗前进行放疗，可更少诱导T细胞凋亡。放疗后T细胞浸润介导新抗原释放，带来更好的抗肿瘤反应。,但也有专家认为：在放疗后启动抗PD-1治疗可能获益更多,最佳联合治疗时机？,Front Oncol.2018 Dec 1
29、3;8:612,Cancer Res. 2014 Oct 1;74(19):5458-68.,5x2Gy放疗完成后第7天起始抗PD-L1治疗,5x2Gy放疗第1天起始抗PD-L1治疗,5x2Gy放疗第5天起始抗PD-L1治疗,在CT26肿瘤模型（结肠癌）小鼠中评价3种不同的联合策略：在分割放疗（5x2Gy）的第1天、第5天或放疗结束后7天给予抗PD-L1治疗。,结肠癌模型试验：抗PD-L1治疗与放疗同步进行可带来最佳抗肿瘤作用研究使用了CT26细胞(结肠癌)、4434细胞（黑色素瘤）、4T1细胞（三阴性乳腺癌）。将上述细胞注射至小鼠皮下建立肿瘤模型。在注射后7-10天进行放射照射。在分割放疗周
30、期的第一天给予抗PD-1、抗PD-L1或同型对照单抗治疗(10mg/kg 腹腔注射，q3w，至3周）。测定肿瘤体积作为主要疗效终点。,最佳联合治疗时机？,Cancer Res. 2014 Oct 1;74(19):,Cancer. 2016 Oct;122(19):3051-8.,一项研究在2007年至2015年之间，在单个中心对75例的黑素瘤患者566个脑转移进行了SRS（立体定向放疗）和免疫检查点治疗。如果在开始免疫治疗的4周内进行SRS，则认为是同步治疗，研究旨在明确免疫检查点疗法的时机和种类对黑色素瘤脑转移瘤（BrMets）对SRS疗效的影响。结果显示：与分开治疗超过4周相比，在SRS
31、的4周内给予免疫治疗可改善黑色素瘤脑转移病灶反应。抗PD-1疗法也比SRS后抗CTLA-4产生更大的病灶反应。,黑色素瘤临床研究：放疗与免疫治疗同步较非同步治疗更有效抗肿瘤，更多生存获益,最佳联合治疗时机？,9个月19个月与非同步治疗患者相比，放疗同步免疫治疗更显著缩,PLoS One. 2016 Jun 9;11(6):e0157164.,在放疗前7天接受抗CTLA4治疗的荷瘤小鼠清除了肿瘤,抗ox40激动剂抗体的最佳给药时间为放疗后的第一天，此时抗原递呈增加,一项动物试验，对使用20Gy的剂量对荷瘤小鼠进行照射，并联合抗CTLA4抗体或抗OX40激动剂抗体治疗。免疫治疗是在辐射前后的某个时
32、间点进行的。结果显示：不同免疫治疗的最佳时机各不相同。在放疗前给予抗CTLA4最为有效，部分归因于调节性T细胞耗竭。而在放射后抗原提呈增加期间即放疗后1天使用抗OX40激动剂抗体疗效最佳的。,也有研究显示：放疗与免疫治疗联合最佳时机，可能因肿瘤类型和免疫治疗不同而不同,最佳联合治疗时机？,PLoS One. 2016 Jun 9;11(6):e01,食管癌中探索放疗联合免疫治疗不同时机的临床研究,最佳联合治疗时机？,食管癌中探索放疗联合免疫治疗不同时机的临床研究类型研究试验设,二、放疗最佳剂量应为多少？,诱导照射部位免疫反应的最佳剂量？诱导远隔效应的最佳剂量？,放疗与免疫治疗联合面临的挑战,放
33、疗最佳剂量？,二、放疗最佳剂量应为多少？诱导照射部位免疫反应的最佳剂量？,Front Oncol.2018 Dec 13;8:612.,多重因素导致宿主体内肿瘤的形成。尽管CD8+T细胞可能存在于肿瘤中，但它们几乎耗尽，当它们重新被激活后，可能无法抑制肿瘤细胞，也可能由于存在于一种由多种类型的细胞导致的免疫抑制环境中。理想剂量的照射可诱导肿瘤细胞炎性死亡，并通过APC成熟激活抗肿瘤T细胞反应。而高剂量的照射可能导致肿瘤细胞死亡，但也可能损伤血管，导致更多的CD8+T细胞凋亡。此时放疗对局部控制的直接作用可能较好，但对于诱导免疫反应和对远处肿瘤的控制作用可能不理想。,寻找最佳放疗的剂量对于诱导免
34、疫效应和远处肿瘤控制非常重要,放疗最佳剂量？,Front Oncol.2018 Dec 13;8:612,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15; 83(4): 13061310.,结果显示：在单次放疗后，肿瘤控制、肿瘤特异性IFN+脾脏调节性T细胞数随辐射剂量增加而增加，且辐射可改变脾脏调节性T细胞的组成。,小鼠的腿部植入了0.8x106个B16-OVA细胞，并在10天后接受不同剂量的辐射治疗。治疗7天后测量肿瘤大小和脾脏反应。A：肿瘤大小；数据表示为平均直径，mmB：将脾细胞与EG7 OVA细胞在体外，并使用ELISPOT测定产IFN的细胞数；数
35、据表示为每105细胞的平均斑点数；C：采用流式细胞术计算CD4、CD25、Foxp3染色的脾脏细胞数。数据为CD4+、CD25+和Foxp3+ treg细胞平均占CD4+脾细胞的比例,*表示与0Gy相比，p0.05,小鼠黑色素瘤模型：单次放疗，肿瘤反应性T细胞数和肿瘤控制随剂量增加而增加,放疗最佳剂量？,Int J Radiat Oncol Biol Phys.,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15; 83(4): 13061310.,对于肿瘤大小为4mm的荷瘤小鼠（ B16-OVA细胞）进行分割放疗，总剂量为15Gy，间隔6h，随后休息7天以恢复
36、A：肿瘤大小；数据表示为平均直径，mmB：使用ELISPOT测定产IFN的细胞数；数据表示为每105细胞的平均斑点数；C：采用流式细胞术计算CD4、CD25、Foxp3染色的脾脏细胞数。数据为CD4+、CD25+和Foxp3+ treg细胞平均占CD4+脾细胞的比例,*表示与0Gy相比，p0.05,结果显示：在分割放疗中，中等分割（7.5Gy/分割x2次）方案在维持低Treg数量的同时，提供了最佳的肿瘤控制和肿瘤免疫。,小鼠黑色素瘤模型：分割放疗时，7.5Gy/分割x 2次方案可提供最佳肿瘤控制和肿瘤免疫,放疗最佳剂量？,Int J Radiat Oncol Biol Phys.,Clin C
37、ancer Res. 2009 Sep 1;15(17):5379-88.,Fig. 2. The abscopal effect is induced in TSA tumor-bearing mice by fractionated radiation in combination with anti CTLA-4 antibody. A, tumor growth delay of primary irradiated tumors (left) and secondary nonirradiated tumor (right) in mice treated with PBS( clo
38、sed circles), 9H10 (open circles), 20 Gy 1 + PBS( closed diamonds), 20 Gy 1 + 9H10 (open diamonds), 8 Gy 3 + PBS (closed squares), 8 Gy 3 + 9H10 (open squares), 6 Gy 5 + PBS (closed triangles), or 6 Gy 5 + 9H10 (open triangles). 9H10 was given on days 14, 17, and 20. Data, mean SE of five mice per g
39、roup. B, tumor weight of primary (left) and secondary (right) tumors at day 35. Data, mean SE from one of two independent experiments with similar results. The number of mice with complete tumor regression over the total number of mice per group is indicated.,在接受9H10联合分割放疗，而非单剂量放疗小鼠中继发性肿瘤明显被抑制 (P 0.
40、01) ，两只接受8Gy三次分割放疗的小鼠继发性肿瘤完全消退。 (图B，右侧)。,一项乳腺癌动物实验得出：放疗与抗CTLA-4联合时，仅可在分割放疗中观察到“远隔效应”,放疗最佳剂量？,Clin Cancer Res. 2009 Sep 1;15,一位65岁男性患者，诊断为食管癌及淋巴结转移。经胸行食管癌切除术及左侧颈，纵隔和腹腔淋巴结切除术。截至2016年9月，共进行了4个周期的化疗和Pembrolizumab维持治疗。观察到左侧腹膜后淋巴结转移，盆腔淋巴结广泛转移。随后患者接受以左侧腹膜后淋巴结为目标的放疗，剂量为42Gy，分割为6次。放射治疗两个月后，正电子发射断层扫描显示所有淋巴结转移
41、完全消退。,放疗前，在帕博利珠单抗维持治疗期间观察到多处淋巴结广泛转移,放疗后淋巴结转移完全消退,Oncol Lett. 2018 Sep;16(3):3555-3560.,病例报告：免疫治疗联合分割放疗诱导1例淋巴结转移的食管癌患者发生“远隔效应”,放疗最佳剂量？,帕博丽珠单抗治疗食管癌在中国大陆仅获批二线适应症,一位65岁男性患者，诊断为食管癌及淋巴结转移。经胸行食管癌切,食管癌中探索放疗联合免疫治疗放疗剂量的临床研究,现有研究的放疗方案:术前新辅助放疗：40-50.4 Gy 常规分割根治性同步放化疗：45-60 Gy 常规分割一般分割方式1.8-2.0 Gy/d,放疗最佳剂量？,食管癌中
42、探索放疗联合免疫治疗放疗剂量的临床研究类型研究试验设,三、放疗部位如何选择？,放疗与免疫治疗联合面临的挑战,放疗部位选择？,三、放疗部位如何选择？放疗与免疫治疗联合面临的挑战放疗部位选,Translational lung cancer research, 2019, 8(1): 107.,多部位照射可能导致抗原刺激、表现、多样性的增加，最终不仅对转移病灶，而且对远端转移病灶产生更强的免疫应答,更好地理解肿瘤负荷、启动免疫系统的RT和免疫治疗之间的关系可能会降低放疗剂量和更广泛地瞄准多个肿瘤部位，而不是完全集中于局部控制一两个疾病部位。,肿瘤体积、多部位和单部位照射与治疗的全身免疫反应之间的关
43、系,放疗与免疫治疗联合面临的挑战,放疗部位选择？,Translational lung cancer rese,照射一个以上的病灶增加成功启动抗肿瘤免疫反应的可能性的原因：所有的病变都辐照后，肿瘤相关抗原(TAA)启动事件成功的可能性增加，导致共享TAA的可能性增加。多位点照射可能会绕过肿瘤异质性的问题：多位点照射有潜力启动免疫细胞识别更大范围的TAAs。刺激肿瘤脉管系统和消除大肿瘤病灶的免疫抑制特性免疫抑制特性可以优化免疫细胞对整个肿瘤体积的接触，从而提高肿瘤渗透和克服免疫抑制效应。多点照射也可能破坏或增强对耐药亚克隆群的破坏，而这些亚克隆群可能损害对免疫检查点抑制的完全应答。,Nat Re
44、v Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):123-135.,多部位照射还可从多方面促进抗肿瘤免疫反应,放疗与免疫治疗联合面临的挑战,放疗部位选择？,照射一个以上的病灶增加成功启动抗肿瘤免疫反应的可能性的原因：,J Clin Oncol. 2018 Jun 1; 36(16): 16111618.,接受标准治疗出现进展的患者接受2至4个转移灶的SBRT治疗。并不是所有的转移灶都进行照射，仅对65ml的部分转移灶进行照射，SBRT剂量因部位不同而不同，在SBRT完成后7天内起始Pembrolizumab治疗 。对部分患者在SBRT前后进行活检，定量干扰素-诱导基因的表达。大多数(9
45、4.5%)患者对2个转移灶进行了SBRT治疗。68例影像学随访患者的ORR为13.2%，未照射病灶的缓解率（定义为任何单个病灶缩小了30%）为26.9%,放疗与免疫治疗联合面临的挑战,放疗部位选择？,J Clin Oncol. 2018 Jun 1; 36(1,四、安全性如何？,如何降低毒性？,四、安全性如何？如何降低毒性？,如何降低毒性？,放疗与免疫治疗产生协同作用的同时，是否也增加了免疫相关不良反应的发生风险？,放疗与免疫治疗均可带来相关的不良反应，由于两者在毒性上存在一定程度的重叠，放疗可引起非恶性宿主细胞的免疫原性损伤或死亡，因此，有学者担心放疗和ICI联合使用是否会增加irAEs的发
46、生率和严重程度？,如何降低毒性？放疗与免疫治疗产生协同作用的同时，是否也增加了,Melanoma Res. 2017 Oct;27(5):485-491.,一项研究回顾性收集了接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者临床数据和治疗方式。比较同时接受RT（IR）或不接受放射（NIR）的患者的生存数据，最佳总体反应以及急性和延迟毒性。,转移性黑色素瘤回顾性研究：抗PD-1治疗联合放疗并未较单独免疫治疗增加不良事件发生率,如何降低毒性？,Melanoma Res. 2017 Oct;27(5):4,一项meta分析包括35项研究（N）和7016例患者（n）。对于ICI + RT，中位放射剂量为20 G
47、y（一小部分），在2例患者中观察到3-4级放射性坏死，并且没有5级毒性。单独ICI治疗的的3-4级毒性反应率为19.4（95CI 15.3-23.9）与ICI + RT 22.1（95CI 5.2-44.9）相似。,International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2019, 105(1): E649-E650.,Meta分析：免疫治疗基础上联合放疗不会增加3-4级毒性发生率,如何降低毒性？,一项meta分析包括35项研究（N）和7016例患者（n）。,Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 20
48、17 Nov 16;377(20):1919-1929.,PACIFIC研究显示：同步放化序贯PD-L1抑制剂治疗安全性与安慰剂组相似，但亚洲人群偏高,如何降低毒性？,Durvalumab (N=475)Placebo (N=2,JAMA Oncol. 2020;6(1):161-162.,在实验组和对照组中，分别有11%(35例中的4例)和3%(37例中的1例)的患者发展为3至5级肺炎。肺炎是pembrolizumab和放疗共有的副作用，这使得很难区分联合治疗和单独放疗的毒性作用。,PEMBRO-RT研究：对胸部放疗可能增加肺炎的不良反应发生风险,如何降低毒性？,帕博丽珠单抗治疗食管癌在中国大陆仅获批二线适应症,JAMA Oncol. 2020;6(1):161-162.,小 结,新辅助/根治性同步放化疗分别是可手术/不可手术局部晚期食管癌的标准治疗对于不可手术局部晚期食管癌，RTOG8501奠定了同期放化疗在局晚期食管癌的地位，KEYNOTE975正在开展免疫联合同期放化疗的临床研究，能否超越RTOG8501值得期待；食管癌同步放化疗后免疫维持的研究还在进行中,小 结新辅助/根治性同步放化疗分别是可手术/不可手术局部晚,THANKS,THANKS,
