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1、结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答
2、。在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常
3、规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群1-2o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedcelldeathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。研究进展2015年ASCO
4、年会上报告的KEYNOTE-016研究结果显示，dMMR转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)可以从帕博利珠单抗(Pembrolizumab,PD-I抑制剂)单药中获益，该研究打开了结直肠癌免疫治疗之门，开启了结直肠癌的免疫治疗时代叽随后，2016年在ASCO年会上报告的CheCkMate142研究第一阶段的数据表明，复发性dMMR和MSI-HmCRC可以从纳武利尤单抗(Nivolumab,PD-I抑制剂)和伊匹木单抗(IPilimUmab,CTLA-4)抑制剂)的联合治疗中获益g基于该研究，CSCO指南推荐IQ用于dMMR、MSI-HmCRC的二、三
5、线治疗Wq2020年公布的KEYNoTE-177试验，是目前一线治疗中最重要的临床试验，证实了帕博利珠单抗治疗可以作为dMMR和MSI-H结直肠癌的一线标准治疗叫KEYNOTE-177试验成功地改写了NCCN结直肠癌诊疗指南,同时在国内也获得了2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的一级专家推荐即L随着免疫治疗在mCRC的成功应用，其也在非mCRC的新辅助治疗中进行了深入的探索，尤其是在临床应用的安全性方面，为新辅助免疫治疗的开展奠定了扎实的基础，并且取得了令人鼓舞的成果。(-)新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H患者中的研究1 .NICHE-1研究：该研究是探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于II
6、期结肠癌新辅助治疗的二期临床研究，该研究共纳入了40例结肠癌患者，其中21例为dMMRl19例为pMMR,主要研究终点为安全性和可行性。结果显示,新辅助免疫治疗的安全性良好，未出现手术延迟；dMMR癌患者的缓解率达到100%,其中完全缓解的患者占60%网。NICHE-I是首次将免疫治疗应用于结肠癌新辅助治疗的研究，该研究结果表明，术前进行短期的免疫治疗是安全可行的，并且可以取得良好的治疗效果而不会对后续的手术治疗带来不利影响。2 .NICHE-2研究：该研究纳入了120例dMMR局部进展期结肠癌(locallyadvancedcoloncancer,LACC)患者，符合研究方案的有107例。入
7、组后接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗，并在治疗开始的6周内接受手术。结果显示，该人群的缓解率为99%(106/107),主要病理缓解(majorpathologicalresponse,MPR)率为95%(102/107),病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率为67%(72/107)也该研究为dMMR结肠癌患者在新辅助免疫治疗后进入等待观察策略，进而使患者获得器官功能保留以及避免手术带来的损伤和并发症在内的获益上提供了可能性。3 .MSKCC研究研究纳入了16例dMMR局部进展期直肠癌(Iocallyadvancedrectalcancer,LAR
8、C)患者,予以多斯塔利单抗(Dostarlimab,PD-I抑制剂)单药治疗，持续6个月，共有12例患者完成了治疗。结果显示，12例患者均达到了临床完全缓解(clinicalcompleteresponse,cCR),无1例接受放化疗或手术；在625个月的随访期间，未报告进展或复发的病例和3级以上的不良事件口。L该研究后对生育能力、性健康、肠道和膀胱功能产生的不良影响。随着直肠癌在育龄青年发病率的上升,该研究也为此人群的治疗提供了新的方向。4 .PICC研究该研究纳入了34例dMMR或MSl-H局部进展期结直肠癌患者，并将其随机分为特瑞普利单抗（Toripalimab,PD-I抑制剂）单药组（
9、17例）和特瑞普利单抗联合塞来昔布（Celecoxib,C0X-2抑制剂）组（17例）。结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组的PCR率高达88%,特瑞普利单抗单药组的PCR率为65%m）o该研究表明，PD-I抑制剂联合C0X-2抑制剂的新辅助免疫治疗可以获得更高的pCR率，具有更突出的术前治疗疗效，也为这些患者进行器官功能保留和等待观察策略的实施提供了更多的机会，尤其是低位直肠癌患者，可为其创造出更多的保肛机会。（二）新辅助免疫治疗在PMMR或MSS结直肠癌中的研究dMMR或MSI-H患者属于对免疫治疗敏感的“热肿瘤人群，但是其在结直肠癌中所占的比例仅为10%15%,占更大比例的错配修复正常（
10、mismatchrepairproficient,pMMR）或微卫星稳定（microsatellitestability,MSS）的患者属于对免疫治疗不敏感的冷肿瘤人群由于pMMR或MSS患者的肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）较低且免疫细胞募集不良，导致其对ICI的反应不甚令人满意。为了能让免疫治疗惠及更多的结直肠癌患者，探索新辅助免疫治疗在PMMR或MSS患者中的应用将具有更加广阔的前景。研究者在pMMR或MSS结直肠癌的新辅助免疫治疗中进行了多种治疗方案的探索，包括在早期结直肠中应用免疫治疗、双ICI联合治疗、新辅助放化疗联合免疫治疗、以及靶向药物联合免疫治疗
11、等。1 .早期结直肠癌的新辅助免疫治疗：在肿瘤的早期,可能由于T淋巴细胞的功能受损较少，ICl可能诱导T淋巴细胞增殖同，因此PMMR或MSS早期结直肠癌可能会从新辅助免疫治疗中获益。NICOLE研究纳入了44例未经选择MMR状态的早期结肠癌患者。该研究将患者分为接受纳武利尤单抗单药后行手术治疗的试验组和行直接手术治疗的对照组，研究的终点包括安全性、可行性、病理肿瘤反应、分子的免疫表型研究等口3结果显示,治疗的耐受性良好，试验组中有70%以上的患者观察到了肿瘤的降期，2例PMMR且MSS(其中1例达到了pCR)和1例pMMR且MSI-H患者达到了MPR0此外，与对照组相比，试验组肿瘤中CD3+和
12、CD8+的T淋巴细胞水平和免疫评分更高。该研究表明，pMMR早期结肠癌有可能从新辅助免疫治疗中获益，且肿瘤浸润的CD3CD8T淋巴细胞可以作为预测pMMR患者能从免疫治疗中获益的标记物。2 .双免疫联合的新辅助免疫治疗：双免疫联合治疗具有协同效应，CTLA-4单抗和PD-I或细胞程序性死亡-配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-Ll)单抗联合使用可以削弱肿瘤免疫逃逸，促进免疫系统杀伤肿瘤细胞，并且具有更高的安全性NICHE-I研究纳入了15例Im期的pMMR结肠癌患者,进行了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的新辅助免疫治疗，主要研究终点为安全性和可行性。结果显示,有2
13、7%4/15胎患者表现出病理反应，其中3例具有MPR,2例达到了pCR;而且肿瘤显著地浸润了更多的CD8且PD-L的T淋巴细胞。研究表明，pMMR结肠癌患者可以从双免疫新辅助治疗中获益，该研究为PMMR结肠癌患者的新辅助治疗提供了新的策略。另外,免疫微环境分析表明，T细胞CD8-PD-L共表达可能是PMMR结肠癌免疫应答的生物标记物。3 .免疫联合放化疗的新辅助免疫治疗：放疗与免疫治疗可能存在协同作用，其原理可能是放疗可以诱导肿瘤细胞死亡、释放肿瘤抗原和激活免疫信号，从而促进特异性T淋巴细胞的抗肿瘤反应；放疗改变了肿瘤免疫微环境，抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸，加强了免疫细胞对肿瘤细胞的杀灭能力；放
14、疗可诱导肿瘤浸润淋巴细胞的聚集和免疫检查点的表达上调，从而提高免疫治疗的敏感性切。VoLTAGE-A研究纳入了39例MSSLARC患者，其中37例纳入了主要终点分析。该研究在长程同步放化疗结束后予以纳武利尤单抗治疗。结果显示，MPR率为38%,PCR率为30%。通过后续对新辅助治疗前的肿瘤分析结果显示,PD-Ll肿瘤比例评分1%患者的PCR率为75%,肿瘤浸润淋巴细胞中观察到CD8T细胞/效应调节性T细胞（CD8eTreg）比率2.5患者的PCR率为78%而以上两个条件同时满足的PCR率为100%。以上结果表明，免疫联合放化疗的新辅助免疫治疗可增加PCR率，且PD-Ll表达和CD8eTreg比
15、值升高是MSSLARC患者能从该治疗方案中获益的有效预测因子U叫笔者所在的团队纳入了24例pMMR/MSS中低位高危的LARC患者，采用了CapeOx方案（卡培他滨加奥沙利的）联合信迪利单抗（Sintilimab,PD-I抑制剂）治疗后再进行长程放疗，随后继续CapeOx方案巩固治疗的全程新辅助治疗，最后根据肿瘤评估采取手术切除或等待观察策略。结果显示,20例接受手术的pCR率为30%;未进行手术的4例患者中，有3例达到了cCR,另外1例因肿瘤保持稳定而拒绝了手术治疗同。研究结果证明,免疫与放化疗联合使用的新辅助治疗对PMMR或MSS患者具有较高的安全性和有效性。4 .免疫联合靶向药物的新辅助
16、免疫治疗：抗血管生成的靶向药物可以通过使异常的肿瘤血管系统正常化，增强免疫效应细胞的浸润和抑制免疫抑制细胞的活性，从而使免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫增强的肿瘤微环境，以此提高免疫治疗的响应能力网。REGONlVO是一项Ib期试验,纳入了25例结直肠癌患者其中24例为PMMR或MSS,1例为dMMR或MSI-H,以检查纳武利尤单抗和瑞戈非尼(Regorafenib)联合用药的安全性和有效性。结果显示客观缓解冢objectiveresponserateQRR)为36%,中位无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)为7.9个月,1年PFS和总体生存期(overalls
17、urvival,0S)分别为41.8%和68.0%叫该研究说明,免疫联合抗血管生成的药物可以提高抗肿瘤活性，为患者带来生存获益。目前也有研究在探索免疫联合靶向药物在LARC新辅助治疗中的效果。REGINA研究拟纳入60例中危LACC患者，进行瑞戈非尼联合纳武利尤单抗及短程放疗的新辅助治疗方案,研究的主要终点是pCR率。期待该研究结果的公布能为pMMR或MSS患者的新辅助免疫治疗提供新的方案。5 .溶瘤病毒联合免疫的新辅助免疫治疗：溶瘤病毒可引起肿瘤细胞的直接裂解,并通过诱导免疫原性细胞死亡来促进抗肿瘤免疫应答从而增强ICI的抗肿瘤能力同。溶瘤病毒与ICI联合使用在包括结直肠在内的多种肿瘤中正在
18、展开研究叽也期待该研究结果的公布能为PMMR或MSS患者的新辅助免疫治疗提供新的方案。6 .肠道细菌联合免疫的新辅助免疫治疗：肠道细菌在各种基本生理病理过程中起着至关重要的作用。肠道细菌假长双歧杆菌可以通过释放肌昔并增强T细胞活性来显著影响ICI的功效(2%这些发现可能为pMMR或MSS结直肠癌患者的新辅助免疫治疗提供一种新的治疗策略。表1总结了2019-2022年在美国临床试验注册库(clinicaltrials.gov)登记的一些具有代表性的结直肠癌的新辅助免疫治疗的临床试验，期待试验结果的公布为新辅助免疫治疗在结直肠癌的应用中提供更佳的治疗方案。试臆编号S名林试验IW别招驿人数wiS试龄
19、方案!：eWi捅标次蹙结Klfi保NCTO52I5379MuhicriilrrPnMIEHvcRjiui/lCliM-alTriidtfMldjMnbi*lWilhlmmMhforMSSlhralowRrrUlCanCrr180MMSSKPft合试立纲：CRT优介4个周期SimilinuMPD-IUMM)mft*tffliCRTCCK戕百保M率ZMD44l!537APhJtWIlTrialofInMmmolhefH-pGrnihinrl4对oaH必行不i-Wi合g)堆*/14、3W)、.3年(N.E“.r木并发症.生活HjX泞ViCnrmorailMidienipyinMir*jl-lihSU
20、hlrMdlA,hwrdKr-IalCancer结.之品“3个砥隔PD东抗治疗.TMEF术精再行6个周明XELOX化疗CO44II524APhawIlTnJImmiinothrni-PyGtfnhiIMrlMiIhXrivnl(JiriiMirdiiioUirrjpvinMimHaIrl-lilInMalxlilv-llighLocallykv0rrlRrrldlSanrrr50例MSI-HM9iSWWl(W2个冏期的PIX小杭治疗6.行R培他族加伊立自窜联合放行增班.之后行3个周期的PlM单抗治疗,TMEF术后再行6个网期XELoX化疗M；R3年DFS,3年U心.3S,AE.术并发症,生活质
21、属济彷XCr4l308MIXXTE:IinnMiiiolhpropyDuringSriAjuviPrruIur二58MM部进展则ZtKi战总空:SaiT的第3天和第7个冏期的nFXLFOX的第3人快川M：K3rNJ年I心.毒性分析.免反KElalurrr.aPhKWIlRan-iNnisedMulli-CrnlrrTrialWiibAn-liCIMOARnflglYNOOSM（ClMOWlM刷）.住?ft6个均期的mFU结束G行T-相俯？阳性0砥组CCHr和6个同班的mFOLFOX循京履行手术怡疗)aXCrtM55X684hrtOmin*rKadiiHbrrupyUthT4ulXrdntOIr
22、fIMhraUfIdlmmuinRrUCanrer二30AKtfS天tt术龄CHT.MW6个国M的CAPoX旗合Camrrlininub（PD-I抑弱,刊，治疗.Ii到CD4I65772Al3*411Nixly(IfMhii-IkiiiP!-1BLkLmIc*inSubjrtAUlhlxa4lhAdyimnrdMiMnjlIbhRepairIMirirntSoIidTumcr*SI例队列A：dMMKMM-H附部进履期近JK离队HB:M部进履朋在肠麻队列A:打9个周阚ISU-M2（P31抑必利）治疗.达利WH则导侍观察.人达到，CK则边打林点的效化再进行讨彷决定卜步尸木成等待祝条限的H:探索性治
23、疗.根据黑，状点制定PCiLCR-CM304a)9PAInliMNySnlilimnb(JirimiriiilHithrnipy(M,all)AhenccdRkrU(7nrrr195例U郃进收删WtA试钥H队列A：4个BliWSimiIinUb（Pl）J抑M剂）治疗,选行等侍观条成帙治性手术.木后根据衲理反应f4个用刖的SiiHihmaIiiCaiMaOXM：K安余件.THG.Rr切除率.局第发爱（随访SF）.S处转移（禽访试龄组队列Bff!：4个周期Tinliligb联合（句xo化，fflhj步故疗.道什等附蜕案或根治性F术.术后行4个Iiij的Grmftr：阳性对照里队的Blr2:4个HI
24、wlIbw,、取合同步林疗.等待现察成R的性手术治疗.术H行4个周期的（HE治疗(O55764M)LfMarahrtmrMKdilioth1*rapySruri4PnipuIiHmbin(imbinalMHiVilhCPEXinIbrMlvunlIreyitnwntfMim*ahlltrStblrLldlyAihamrdRsU(lM*f：SmKkQrtb.Sinjclr-arm.PhIz2SluS3部选第IIM进行SCRT介PmpuIinMb（Pll抻刎剂J师2W体口.从第3科开的打4个IM副的CP）化疗联合3现场的Penpiilimab.?7HrCR剜i人等4我察策电.台剧个少网周6it术i
25、ft.最后研究不决定是再行术后辅助济疗：PeRcCR.ORR.5年1升、HJJK余车.括约肌依序率.早Wl发Vi率（术G:）天内）N(7)398589lILkn4Inr(UifialTrullSufliiIL(dAchatMwI(4(an*rrPCiUiArralivrTmIIInE40例同舟迸展期站肺癌试验由：术陋制西行6个MiWJ的JMX）I-獐M刑）联CFaLFaX治疗阳件时照组：木制和术后加接受6个UlIW的FOLFCX油疗M：R、R.ORR5.5()SN(TnB299660IWr(ITri4H)LIPfMRlX3*drdumal(MSB107t8C)WiIIIChmtTAtIMlxn
26、冲l37例均郃迸械期长程放次网合5班,械喘咬/I-W他京治疗SSM.iH7个MI期的runubl.l抑必刑行歌pXttrt,s*,M;.PETN*率.毒博R,!*,d!yAl%anedHcm*ciJ4Rn-u!(mrr治性手术治疗MrM34O44)lAI1umIlStaHyofTUXr(dd)iB4flTIirrMpsPluSHR!210forllhLmaII)Alvanc*lKerlHlCaficrrhimIBkNiuirkrtSCrrminKIUmUlINraanligrvi25例高危H前进3个周期的GaprOxNIHI2IO（PMtMM）tJf22f-IMRT*培他演治疗.之后打2个用I
27、eJ的（.Z）、巩固治疗，若无发生MKBHiTMEMK安全性.下术并发Itf发IF.3年WS.IbkAE*CM2954I9luzIlSinI)OunnluiikibMEI)I4736)fTulmjdj1Thrr,rt(inljll)AiivaficrtlR,ctlCancrrThrDlRM：Trial)一SBMU部进隈期OftS6个年期的InroLFoX6诜化疗后.行K程故化疗.并口作透S化疗.KN放化疗知户术等外期间接受UUrVidUab（PtNJ抑制剂）治疗p：KM*l*n.TK（kIL切除率.3年海、芯性强况本井发狂.新辅助母略过分N3I27OO7IIbaM,IWIISiixlyIoEI
28、uuSaFrhJIndEfnTyofAlrxiiIiiutBab(ImNrdUilhRlliwhr1.l抑制利）.H笫15/进行了术帝疗阳性对照加：只中J5个IAI期的M：HT.）t了第I5ilfff4：AE-、完全场理RaNcTO52023I4(InmrrlimmahComhinrdWlhMdjanlChrmOlhCnlFyAflrrNenliurLcfl-SidrdOiwlrurtivrColomcCnmrrNCS(K-02)20例梗RIn晴部选收期结在Mffi结断支架场人成功H.接殳2冏V的CamrelbumabP-II制的同4H3冏期mH）I.H）X6成2周WJCrO新辅IV）治疗.2
29、-3冏E行于未治疗M；R3年OS.3年DFSNCIXM357587Nm4djtfnlImmumithFfJipyinUIJl(J41crr:Al,ilHStudEamlllMnXlhrSafrHmI(Nxihilih(PIMHh)CkkinlleT*uln4,nlofdMMRcpMUff安全性.njfrft.治疗反应一MSI-HKrl0!av-r注：表中数据来源及检索时间:2019-2022年美国临床试验注册库(clinicaltrials.gov)登记；TME:全直肠系膜切除术；LRR:局部再生率；LRFS:局部无复发生存期；nCRT:新辅助放化疗；SCRT:短程放射治疗；TNT:全新辅助治
30、疗;dMMR:错配修复缺陷；pMMR:错配修复正常；MSI-H:高度微卫星不稳定;MSS:微卫星稳定；ORR:客观缓解率；TRG:肿瘤消退分级；pCR:病理完全缓解；CCR:临床完全缓解；AE:不良事件;OS:总体生存；DFS:无病生存结直肠癌新辅助免疫治疗的挑战1 .免疫治疗的安全性：免疫治疗在临床中取得了令人振奋的研究成果，但其安全性也越来越受到了人们的关注。免疫治疗的安全性主要体现在免疫相关不良事件(immune-relatedadverseeventzIRAE)中，IRAE的发生机制尚不清楚,IRAE可以引起全身多个器官受累，最常受累的器官包括皮肤、消化道、肝脏和内分泌系统等吐2%IR
31、AE具有延迟发作的特点，甚至可以在停止治疗的1年后出现a叽IRAE的严重程度依据不良事件常用术语标准(commonterminologycriteriaforadverseevent,CTCAE)来进行分级：1级为轻度，2级为中度，34级为重度，5级为致死性不良反应。KEYNOTE-177研究报告的IRAE占9%低于传统化疗组的13%回叫如何早期预测和识别IRAE并进行恰当的管理至关重要，目前IRAE主要根据CTCAE分级进行管理。ASC0、ESMO和NCCN三大学术组织均发布了相应的指南，使临床医生可以更好地应对IRAEo目前的研究结果表明，免疫治疗的安全性是可接受、可预期和可控制的，这是I
32、CI更好地应用于临床的前提和保障。2 .免疫治疗的假性进展：免疫治疗存在假性进展和超进展等非典型反应，在临床上引发了广泛的关注因同。假性进展是指靶病灶在首次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显增长趋势（或伴随新发病灶出现），但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象阴。其发生的原因可能是ICl激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶的表面或内部。这种现象可以使接受免疫治疗的患者受益，但由于对进展的错误判断，通常会导致过早停止治疗。有研究报道，在接受免疫治疗的dMMR或MSI-HmCRC中有10%的患者发生了影像学鉴定的假性进展，且主要发生在免疫治疗的前3个月内的。因此，早
33、期并精确地识别假性进展可以防止免疫治疗的过早停止，以确保免疫治疗获得更大的益处。目前为止，尚无统一的假性进展的判别标准。当前主要采用以下几种方法：（D病理活检：病理是肿瘤诊断的金标准，通过活检可以发现肿瘤中浸润的免疫细胞和促凋亡物质，它们是导致细胞死亡和引起病灶增大的主要原因卬、（2）循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,CtDNA）:CtDNA来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞，可用于评估肿瘤负荷、TMBxMSl状态和突变等”39）,在预测假性进展方面具有较高的灵敏度和特异度（3）血清IL-8水平：血清IL-8的水平能够反映肿瘤对免疫治疗的反应，也能提示免疫治疗后的假性进展，当病灶
34、增大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现4%（4）影像学检查随访：可以通过CT、PET-CT.超声以及超顺磁性氧化铁纳米颗粒与MRl联用等影像学检查来随访观察肿瘤的密度、大小、血流信号以及炎症组织等信息，再结合临床表现来评估免疫反应，以区别假性进展和真实进展叱4%3 .免疫治疗的超进展：超进展一般指接受ICI治疗后，患者非但没有获益，反而出现肿瘤细胞的加速增殖和疾病快速进展的现象劝。目前对于超进展尚无统一的评估标准，比较公认的是Kato等以提出的定义：治疗失败时间2个月；肿瘤负荷相比于基线期增长50%;免疫治疗后肿瘤生长速率增加2倍。超进展发生的机制尚不清楚，可能的原因是当PD
35、-I或PD-Ll被抑制后，肿瘤微环境发生改变，如Treg细胞的大量扩增、部分肿瘤浸润的免疫细胞IL-Io释放增多、Thl7细胞活化引起促炎因子IL-17的表达以及衰老T细胞数量的增多等，诱导免疫抑制及免疫逃逸的产生，从而导致肿瘤进展心刈。目前，对于超进展预测因素的研究处于初步阶段，高龄、肿瘤局部复发、MDM2/4扩增和EGFR突变都可能与超进展的发生有关心5%但现有的研究多为小样本回顾性研究,尚缺乏在前瞻性大样本的研究中进行验证。对于超进展的处理，临床主要从以下几点开展：（1）首先告知患者，超进展可能是接受免疫治疗的“不良反应之一，其可能导致不良影响；（2）免疫治疗前，进行基因检测以评估发生超
36、进展的风睑，在免疫治疗过程中，尤其是在免疫治疗开始前68周，需要密切关注患者情况（65岁人群需格外注意），积极辅以动态监控和疗效评价，临床上应该结合患者的体感和症状，必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展；（3）一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂，待情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗网。4 .免疫治疗的耐药：免疫耐药的存在是影响免疫治疗效果的主要因素，其模式主要分为3种：（1）原发性耐药，即肿瘤对于初始免疫治疗无反应；（2）适应性耐药，即肿瘤对于免疫治疗的一种抵抗机制，其中肿瘤被
37、免疫系统识别，但它通过适应免疫攻击来保护自身；（3）获得性耐药，即肿瘤最初对免疫治疗有反应，但是一段时间后出现了疾病的复发或进展。有研究报道了免疫耐药的几种机制，包括MMR与MSl状态的不一致、影响免疫反应的基因改变（如02M等位基因的缺失、MHCl类分子组件缺失、HLA分子中单个拷贝数缺失等）、肿瘤代谢和免疫反应（例如代谢产生的乳酸是CD8T细胞的负调节因子）、T细胞库对免疫反应的影响（如抑制免疫反应的Fop3Treg细胞）、髓系来源的抑制细胞等原发性耐药机制以及Wnt和TGF-信号通路、MHCl类分子、JAK激酶、T细胞功能的表观遗传学调控等获得性耐药机制阳。针对以上机制，目前常用的免疫治
38、疗方法包括联合放化疗、联合靶向治疗、联合其他免疫疗法以及通路抑制剂等。同时可利用液态活检等进行分子分析，寻找其他靶点和进行免疫评分来预测耐药性，以应对ICI在结直肠癌免疫治疗中的耐药问题，从而提高治疗效果，延长患者生存时间。新辅助免疫治疗的前景（-）器官和功能保留近年来,器官保留成为直肠癌新辅助治疗的新终点,包括接受非手术治疗（等待观察）和局部切除者。等待观察策略是指接受新辅助治疗后的直肠癌患者获得CCR后接受定期的随访观察而不再进行根治性的手术治疗，这种治疗策略可以避免手术相关的并发症,同时保留了器官的功能。随着新辅助治疗方案的优化和医学影像学的发展，使得更多的结直肠癌患者在新辅助治疗后能够
39、进入等待观察策略中，并且在临床上取得了一定的进展阿。当前的几项研究结果表明，新辅助免疫治疗在dMMR、MSI-H结直肠癌患者中具有较高的PCR率叼，因此新辅助免疫治疗将器官功能保留作为新的研究终点是应该着重考虑的方向之一。尤其是以下几类患者，在经过新辅助免疫治疗能够达到cCR后采取等待观察的策略可以获得较大的益处：手术治疗时无法保肛的低位直肠癌的患者、术后可能出现肛门功能障碍和性功能障碍的中低位直肠癌患者、术后容易复发或发生其他部位原发肿瘤的的林奇综合征的患者、高龄或伴有基础疾病难以耐受手术的患者、育龄期对生育功能有需求的青壮年患者和需要进行联合脏器切除的T4b期结直肠癌患者。（二）PMMR或
40、MSS新辅助免疫治疗为了让免疫治疗能惠及更多的结直肠癌患者，多项研究开展探索免疫联合治疗在PMMR或MSS结直肠癌中的疗效，尤其在早期结直肠癌中,T细胞功能受损较少，新辅助免疫治疗或许能更好地诱导T细胞增殖。因此，pMMR或MSS结直肠癌新辅助免疫治疗具有巨大的潜力。绝大多数pMMR或MSS人群的免疫治疗疗效远不如dMMR或MSI-H患者，部分pMMR或MSS患者可能从免疫联合治疗中获益。如何寻找在pMMR或MSS群体中的潜在获益人群，是目前亟须解决的问题。在pMMR或MSS结直肠癌患者中，也有一些潜在的标记物可预测免疫治疗疗效，包括POLE或POLDI基因突变、TMB.免疫评分、PD-Ll表
41、达、CD8eTreg比值以及肠道菌群等（17-1355）。需要探索多种PMMR或MSS的免疫治疗的方案，例如双免疫联合新辅助治疗、免疫联合放疗新辅助治疗（包括新辅助免疫诱导治疗后放化疗、新辅助放疗后免疫治疗巩固治疗、新辅助放疗同步免疫治疗、新辅助放化疗序贯双免联合治疗）、免疫联合靶向药物新辅助治疗等。（三）寻找新的免疫治疗标记物1 .TMB:TMB是指肿瘤基因组每个编码区的体细胞突变总数,可以测量肿瘤外显子组中所有非同义编码突变F*TMB在实体瘤中被证明是与肿瘤免疫治疗疗效密切相关的分子标志物，且独立于MSI状态和PD-I或PD-Ll的表达附。目前认为,较高的TMB与更强的免疫原性相关，这可能
42、会增强免疫疗法的抗肿瘤活性恻。在一项接受PD-1、PD-Ll治疗的MSI-HmCRC的研究中，纳入的22例患者中有13例高TMB（TMB-high,TMB-H）的患者全部获得客观缓解，而低TMB的9例患者中有6例出现了肿瘤进展时。因此，TMB是一种很有效的生物标志物,但是将TMB应用于预测免疫治疗效果标记物时其最佳截断值存在争议，由于不同的研究基于不同的检测平台和panel,因此具有不同的截断值。因此，确定最佳TMB的截断值是今后需要探索的另一个方向。2 .POLE和PO/2Z基因突变：POLE也2。1基因突变可作为泛癌免疫治疗疗效预测的独立生物标志物，也是预后不良的标记物5叽POLE是DNA
43、损伤修复相关的基因，其突变可能引起DNA损伤修复系统功能障碍,导致TMB较高和相关新抗原增加，使其具有TMB-H的特征M5也研究显示，具有POLE或POLDl基因突变的结直肠肿瘤基本为MSS型,并且能够从PD-I单抗治疗中获益，但是该类型的突变只占结直肠癌患者的1%,。然而并非所有的。/和PO突变都会导致TMB-H,POLE或PO2。1突变不伴有TMB-H的患者很可能不能从免疫治疗中获益。因此需要深入研究,从而使POLEWPOLD2成为免疫治疗能从MSS或PMMR人群中获益的有效分子标记物。3 .其他标志物：目前也有一些新的标志物正在被研究用于预测免疫治疗的疗效，例如肿瘤新抗原负荷、CpG岛甲
44、基化、免疫评分、肠道菌群等，但是其具体的机制以及如何评估等需要进一步探索。四结语新辅助免疫治疗的应用离不开结直肠癌的精准分型和分期。目前分子分型大多以MMR和MSI状态为基础，将患者分为dMMR或MSI-H与pMMR或MSS两类；此外，PO匕和PO/2Z状态以及其他的一些基因突变及扩增也应该纳入分子分型标准中，以实现精准分型的目的。临床分期与患者的风险度分层相关，是通过对患者影像和病理结果的分析，结合T分期、N分期、直肠系膜筋膜、壁外血管侵犯情况或侧方淋巴结状态等因素，对患者的危险度进行区分。但这些指标具体如何应用到新辅助治疗的疗效预测中，如何定义各指标的权重，仍需要更多研究进行探索。基于精准的分型与分期，可以为患者提供更加精准的个体化适度治疗，例如对于ClMMR或MSl-H的患者，可能单纯免疫治疗即可；而对于PMMR或MSS的高危患者，可能需要一定强度的联合治疗或者全程新辅助治疗。当然，具体的强度选择也要基于动态监测技术的发展，例如CtDNA技术和循环肿瘤细胞检测技术等。此外,对于LACRC,应该特别关注治疗中或治疗后远处转移的发生风险。总体而言，新辅助免疫治疗在结直肠癌中的应用前景可期，我们需要基于更精准地分层和分期，为患者提供精准的个体化治疗。因此，需要开展更大样本量的回顾性或前瞻性研究，为新辅助免疫治疗的进一步应用提供更为坚实的循证医学支持。
