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1、,移 植 免 疫,1,一、同种异体器官移植排斥的机制 二、移植排斥反应的类型 三、移植排斥反应的防治原则 四、器官移植相关的免疫学问题,2,组织器官移植种类和命名,自体移植 同一个体 自体断肢再植，自体皮片移植 autologous transplantation同系或同基因移植 同系或同基因 人的单卵双生子间的器官移植同品系小鼠的皮片移植 isogeneic transplantation 同种移植 同种不同基因 人与人之间的肾移植/不同品系小鼠间的皮片移植 allogeneic transplantation 异种移植 异种动物间 狗的器官移植给猩猩/猪的器官移植给狗xenogeneic
2、transplantation 组织工程 培育人类器官,移植名称 供者、受者关系 举例,3,Types of graft,4,将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transplant）的个体受者（recipient）：接受移植物者,Transplantation（移植）,器官和组织移植的一般规律,5,6,器官移植种类和命名,根据移植物形态结构：器官移植、组织移植、细胞移植、基因移植 根据移植部位：原位移植、异位移植,7,一、同种异体器官移植排斥的机制 1、介导同种移植排斥反应的抗原,主要组织相容性抗原（MHC）
3、次要组织相容性抗原 其他参与排斥反应发生的抗原,人类ABO血型抗原组织特异性抗原,8,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,9,2、T细胞识别同种抗原的机制,直接识别（direct recognition）：受者的同种反应性T细胞（alloreactive T cell）直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分子复合物（pMHC），并产生免疫应答,移植物中残留过客白细胞（passenger leukocyte），包括成熟DC和M等,在移植早期急性排斥反应中起重要作用,10,TCR对同种异型MHC分子的直接识别,CTL,CTL,Th,受者T细胞,供者细胞,早期排斥：移植抗原不
4、需受者，APC而直接刺 激T细胞，如移植物MHC，移植物MHC+多肽，导致MLR，CTL,11,12,（A）,（B）,（C）,13,间接抗原提呈途径：供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC加工处理，以供者MHC来源的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞,在中晚期和慢性排斥反应中起重要作用,14,受者APC,移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬,抗原处理与提呈,受体Th细胞识别被自身APC所提呈的同种异型抗原肽,CTL,Th,CTL,受者 T 细胞,TCR对同种异型MHC分子的间接识别,15,16,直接识别和间接识别比较,直接识别 间接识别 被识别分子形式未经加工处理的异种经处理的同
5、种异型MHCMHC分子 分子 抗原提呈细胞供者APC 受者APC 被激活的T细胞CD8 CTL，CD4 ThCD4 Th为主 排斥反应强度非常强烈较弱或未知 参与排斥反应的类型急性排斥反应（早期）急性排斥反应（中、晚期）、慢性排斥反应 对环胞霉素敏感性敏感不敏感,17,3、移植排斥反应的效应机制,针对移植物的细胞免疫应答效应,T细胞介导的细胞免疫应答发挥关键作用急性排斥反应中，CD4+ Th1细胞是主要效应细胞CD8+ CTL在移植物损伤机制中发挥重要作用,18,CD4+ Th1细胞效应机制： 受者CD4+ Th细胞通过直接或间接途径识别移植抗原并被激活 在移植物局部所产生趋化因子等作用下，出
6、现以单个核细胞（Th1和M）为主的细胞浸润 活化的Th1细胞、M等释放多种炎性细胞因子（IFN-、IL-2等），导致迟发型超敏反应,19,针对移植物的体液免疫应答效应,移植抗原特异性CD4 Th2细胞被激活，辅助B细胞活化并分化为浆细胞，分泌针对同种异型抗原的特异性抗体在超急性排斥反应中起重要作用,20,参与移植排斥反应的非特异性效应机制,诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式”反应 外科手术所致的机械性损伤 移植物经历缺血和缺氧 移植物经历缺血-再灌注，产生大量氧自由基损伤组织细胞,21,二、移植排斥反应的类型,1、宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction， HVGR）
7、 1) 超急性排斥反应hyperacute rejection 2) 急性排斥反应acute rejection 3) 慢性排斥反应chronic rejection 2、移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR ）,22,1、宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction, HVGR） 1) 超急性排斥反应hyperacute rejection 异种器官移植（心、肺、肾）同种器官移植：血管吻合的实质性器官见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植个体发生：数分钟、几小时、不可逆、切除移植物,23,1、宿主抗移植物反应（Host
8、 versus graft reaction, HVGR） 1) 超急性排斥反应 hyperacute rejection 发生机制：移植前已经存在的抗血型类抗原的抗体（IgM）与血管内皮细胞相应抗原结合，激活补体系统和凝血系统 （1）ABO血型不相容 （2）受者血中含抗供者白细胞、血小板的抗体 （3）非免疫因素：缺血过长、灌洗不彻底等 病理：小血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓形成、出血,24,25,Kidney Transplantation Graft Rejection,26,2) 急性排斥反应acute rejection同种器官移植中最常见，可逆发生：1周3月发生机制：早期：I
9、V型 TDTH ；晚期：T、B病理：组织间质水肿，淋巴细胞、单核、巨噬细胞浸润临床：体温升高，血WBC增加，移植物局部肿胀、疼痛,27,肾移植物中的急性排斥反应,28,3)慢性排斥反应chronic rejection免疫学机制：CD4+ T细胞间接识别VEC表面抗原急性排斥反应反复发作非免疫学机制：组织器官退行性病变急性排斥反应反复发作，渐进性进展，移植物功能减退，对免疫抑制疗法不敏感,29,慢性排斥反应的发生机制,30,三种宿主抗移植物反应,31,2、移植物抗宿主反应graft versus host reaction，GVHR 常见：骨髓移植、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生儿输血 发生机制
10、： 1）移植物有足够识别受者移植抗原的免疫活性细胞 2）受者免疫无能，免疫缺陷，无法清除移植物细胞 3）受者、供者HLA型别不符,32,2、移植物抗宿主反应graft versus host reaction，GVHR 临床表现：矮小病、同种移植继发病、消耗病急性：骨髓移植10-70天，发热、皮疹、黄疸、肝功能紊乱慢性：侵犯全身各系统,33,Graft versus host disease,34,三、移植排斥反应的防治原则,1、供者的选择,红细胞血型检查 检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLA抗体 HLA分型 交叉配型,35,36,组织配型(MLR),37,2、移植物和受者的预处理,移植物预处
11、理 受者预处理,38,Removal of T cells from marrow graft,39,3、免疫抑制疗法,免疫抑制药物的应用化学类：环孢霉素、FK-506，通过抑制Th细胞IL-2 基因转录生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗CD3、CD4、CD8单抗中草药类：雷公藤、冬虫夏草 清除预存抗体 其他免疫抑制方法,40,41,4、移植后的免疫监测,淋巴细胞亚群百分比和功能测定 免疫分子水平测定细胞因子、Ab、补体、可溶型HLA分子、细胞表面黏附分子、细胞因子受体表达水平,42,四、器官移植相关的免疫学问题,1、诱导同种移植耐受,封闭同种反应性TCR 阻断共刺激信号 供者特
12、异性输血（donor specific transfusion, DST） 过继输注Treg细胞 过继输注或诱导未成熟DC 定向调控Th细胞亚群分化 阻断效应细胞向移植物局部浸润,43,2、排斥反应的特殊情况3、异种移植的实验研究4、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）,44,表达人CD46、CD55和CD59等敲除-1,3半乳糖苷转移酶基因,“基因工程猪”的制备,受精卵,DNA,45,46,掌握GVHR、HVGR的概念，同种异型抗原的识别 特点和机制 熟悉同种异基因移植排斥的类型及其效应机制 了解同种异型移植排斥的防治,47,
