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1、体内药量或浓度随时间变化的过程,第三章 药物代谢动力学（pharmacokinetics）,2,第一节 药物体内过程,3,4,一、药物通过生物膜转运,5,载体转运易化扩散、主动转运,简单扩散脂溶性扩散,滤过水溶性扩散,被动转运,主动转运,细胞膜,细胞外,细胞内,6,特点药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度低浓度转运的过程。不消耗细胞能量无饱和现象转运速度与膜两侧的浓度差成正比。包括滤过、简单扩散和易化扩散,被动转运,7,特点 逆浓度梯度或逆电化学梯度 载体对药物有特异的选择性 消耗细胞能量 同一载体转运两种化合物出现竞争性抑制 存在饱和现象 转运速度有最高限度。,主动转运,8,1.滤过,小的药物分
2、子或水溶性物质借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到另一侧。如肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010 m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过 。,9,脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过，是药物转运的一种最常见、最重要的形式。其速度主要决定于膜两侧药物浓度梯度及药物的脂溶性。脂溶性越大、浓度梯度越高，扩散就越快。,2. 简单扩散(simple diffusion),10,特点,转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比。顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比。转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。,11
3、,Ka：是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。 pH值高，酸性药物解离多，碱性药物解离少，反之亦然。每个药物都有固定的pKa值。离子障：分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不宜通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障。,12,13,14,Handerson-Hasselbalch公式,弱酸性药物,15,说明：1.当pH-pKa0时,在体液中解离型和非解离型药物各占一半（50）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中,它的总量的一半呈非解离型。2.当体液的pH值发生微小的变化时,对弱酸或弱碱药物的解离度(脂溶性)有显著影响。,16,Handerson-
4、Hasselbalch公式,弱碱性药物,17,考虑扩散速度时必须了解非解离型与解离型的浓度比。该比值取决于药物本身的pKa和所在的pH值，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示。,即,弱酸性药物,弱碱性药物,18,某弱酸性药物pKa=3.4,在血浆中解离百分率为A.10% B.90%C.99% D.99.9%E.99.99%,答案：E,19,膜,胃液pH=1.4,Ka3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况,血液pH=7.4,HA 1,H+A- 0.01,总药量：1.01,HA 1,H+A- 10000,10001,20,Ka 37.5的弱酸性药物 pKa 7
5、11的弱碱性药物的简单扩散易受生理性pH值影响,21,1.转运情况 解离度低的药物易通过细胞膜 弱酸性药物易由酸侧移向碱侧 弱碱性药物易由碱侧移向酸侧2.扩散平衡后 弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧,转运规律（膜两侧的pH不同）,22,1.弱酸性药物易自胃吸收， 弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液 弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。,酸7.0,碱7.4,临床意义,23,24,二、药物吸收,吸收快 显效快 吸收多 作用强,25,26,经舌下（sublingual）和直肠（per rectu
6、m）所给药物不经肝门静脉，故可避免首关效应。吸入给药，肺泡面积大，吸收快 无肝首关消除，无血管外用药延迟。,27,A.苯巴比妥钠肌肉注射后被肝药酶代谢，使血中浓度降低B.硝酸甘油舍下给药，自口腔黏膜吸收，经肝代谢后药效降低C.青霉素口服后被胃酸破坏，使吸收入血的药量减少D.普萘洛尔口服，经肝代谢，使进入体循环的药量减少E.以上都是,下列哪种情况可称为首关消除,答案：D,28,29,30,指吸收入血的药物随血液转运至组织器官的过程。 药物的分布速率和分布范围主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量以及细胞膜对药物的通透性。,三、分布 (distribution),1、药物与血浆蛋白结合,D:
7、游离型药物, DP:结合型药物,PT:血浆蛋白总量,KD:解离常数,32,碱化尿液排酸药，酸化尿液排碱药。细胞内液（PH=7.0），细胞外液（PH=7.4）故弱酸药在细胞外浓度高，而弱碱性在细胞内高。,2、体液PH影响,33,3、血流量与膜的通透性,器官血流量 再分布：早期心、脑、肾，后期脂肪、皮肤等 药物与组织的亲和力 脂溶性高者易蓄积于脂肪（硫喷妥钠作用延长） 肺、胃易摄取碱性药（芬太尼）,34,血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB)：脂溶性高的，非解离型药物容易透过；胎盘屏障（Placental barriers ） ：胎儿与母体循环系统之间的屏障，妊娠后期，孕妇服
8、药应非常慎重。,4.各屏障的影响,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。,37,38,四、生物转化/代谢（ biotransformation/ metabolism）,药物在药物代谢酶（drug metabolizing enzymes）的作用下发生化学结构和理化性质变化的过程。主要代谢部位：肝脏主要代谢步骤：I相反应（phase I reaction）：氧化、还原或水解II相（phase II reaction） ：结合,39,
9、I相反应结果： 1.多数药物被灭活； 2.少数药物活性增强； 3.少数药物毒性增加。II相反应结果： 水溶性增强，易于排出。,40,41,非专一性酶主要分布在肝细胞的微粒体、线粒体和胞质中，故简称肝药酶。肝药酶主要包括细胞色素P450（简称P450） 、含黄素单氧化酶系（简称FMO）、环氧化物水解酶系（简称EH）和结合酶系（简称CE）。,肝药酶,42,肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠。肝药酶抑制剂西咪替丁、异烟肼。,药物代谢酶的诱导与抑制,43,五、排泄（excretion）,体内药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程。,44,一）肾脏排泄,45,46,47,1.肾小球滤过,除了与血浆蛋白结合的药
10、物外，游离型药物或代谢物都能从肾小球滤过进入肾小管。肾血流量或药物血浆蛋白结合程度，滤过药量减少。,48,2.肾小管分泌,近曲小管以主动方式将药物自血浆分泌到肾小管内。包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性。当分泌机制相同的两药合用可发生竞争性抑制，而使它们的血药浓度增加，作用增强，甚至产生毒性反应。,49,肾小管分泌过程中竞争抑制的药物,药 物,竞争抑制的药物,丙磺舒,青霉素,萘普生,水杨酸类,丙磺舒,保泰松,吲哚美辛,双香豆素,氯磺丙脲,保泰松,乙酰苯磺酰环己脲,羟基保泰松,青霉素,50,肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易
11、被再吸收，排泄缓慢药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收。,3.肾小管的重吸收,51,由胆汁排入十二指肠的药物有的直接随粪便排出，但较多的药物可由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种肝脏、胆汁间、小肠的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation）。意义：肝肠循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。洋地黄中毒，消胆胺可加速其排泄。,二）胆汁排泄,52,Liver,Gut（消化道）,Feces excretion (粪便排泄),Portal vein(门静脉),
12、胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肠肝循环(Enterohepatic recycling),Bile duct(胆管),53,肺脏（某些挥发性药物）乳汁、唾液、胃液及汗液等。,三）其他排泄,54,第二节体内药量变化的时间过程,55,55,一、一次给药,Tmax,Cmax,AUC,56,57,58,59,60,二、生物利用度（bioavailability，F）,药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。它吸收的相对数量是用AUC进行估算,而其吸收速度是以Cmax与tmax估算。F=A/D，A为体内药物总量，D为用药剂量F是评价药物制剂质量的一个重要指标。,62,绝对生
13、物利用度：把静脉注射和血管外途径给药时的AUC值进行比较： F= AUCev/AUCiv100%相对生物利用度：在同一给药途径下，对不同制剂进行比较： F=AUC受试制剂/AUC标准制剂100%,生物利用度（bioavailability）,63,第三节 药物消除动力学,药物消除动力学过程是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。式中n1时为一级动力学（first-order kinetics） n0时为零级动力学（zero-order kinetics）,64,65,一级消除动力学（ first-order elimination kinetics): 药物消除
14、速率（单位时间内消除的药量）与体内药量呈正比，体内药物按恒比消除。零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)：药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关,66,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,67,一级消除动力学特点,1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除，按相同剂量、相同间隔时间给药，约经5个达到稳态浓度。5.时量曲线下面积
15、与所给予的单一剂量成正比。,68,1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。 2.药物的消除是以恒定的剂量消除。 3.当血药浓度降至机体消除能力之下时，转为一级动力学。 4.消除速度与C0无关。 5.半衰期不恒定，随C0变化。6.时量曲线下面积与给药剂量不成正比。,零级消除动力学特点,69,是包括零级和一级在内的混合型消除过程。高浓度为零级，低浓度为一级。 dc/dt=-Vm/Km*CVm与Km都是常数。当CKm, 服从一级消除动力学C Km，服从零级消除动力学,三）米氏消除动力学,70,二、药代动力学参数的计算及意义,71,一）半衰期（half-life，t1/2）,血浆半衰
16、期：药物在体内分布达到平衡状态后，血浆药物浓度下降一半所需的时间，是表示药物消除速度的一个参数。意义：计算最佳给药时间，估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9)；连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)。,72,二）表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd),指体内药物总量分布达平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总体积，是药代动力学中一项重要的基本参数。V d =A /C A为体内总药量，C 为血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度。,73,1、可计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量。2、可推测药物在体内的分布
17、情况, Vd值越大，说明药物进 入组织越多。由于药物在体内的分布并不是均匀的,因此Vd并不是一个真正容积空间,它只是当药物在体内所有部分都按血浆药物浓度均匀分布时所需的容积。,意义,V d =A /C,74,如一体重70kg的人，总体液约为42 L 血浆约为5 L 细胞外液10-20 L V d ： 5 L 血浆中 10-20 L细胞外液 40 L全身体液 100 L蓄积于某一器官或组织,75,三）总清除率,总清除率（total body clearance,TBCL）,又称血浆清除率（plasma clearance，CL），机体消除药物速率的另一种表示方法，是指体内诸消除器官在单位时间内清
18、除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被机体清除，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和。,76,A为体内药量, AUC为时量曲线下面积, CL是以单位用L/h表示。,77,三、房室模型,78,一室模型（one-compartment model）,假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后，迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡。,中央室,消除,药物,79,二室模型（two-compartment model）,假定身体由两个房室组成，分别称中央室与周边室。药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周边室。一般认为，中央室包括血液、细胞外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等；周边室则包括血流灌注比较贫乏的组织，如肌肉、皮肤、脂肪等，大多数药物属二室模型药物。,周边室,中央室,药物,消除,
