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1、福建省立医院临床药学室,非发酵菌的耐药现状及药物选择,革兰阴性菌会对所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？,这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属,什么是非发酵菌？,非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.,常见的非发酵菌有哪些？,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属
2、,为何需要高度重视非发酵菌？,分布广泛分离率增高耐药形势严峻,关注之一：非发酵菌分布广泛,非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染,Anywhere in the ICU,1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6% 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%,关注之二：非发酵菌分离率增高,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,主要非发酵菌,* Wan
3、g F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,2011年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,非发酵菌是重要的病原体之一（占37.2%）,关注之三：非发酵菌耐药形势严峻,2011年CHINET耐药监测非发酵菌耐药率（16233株）,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,聚焦两大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属,铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。,
4、贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.,铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌,不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。,陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,-刘又宁教授课题组,不动杆菌和铜绿假单胞菌在HAP感染的致病菌分离株数分列第1、2位,No.2,No.1,百分比（%）,直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌,黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌,百分比（%）,Robert
5、Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.,Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234,铜绿假单胞菌,不动杆菌,铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻,非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？,Multi-Drug ResistanceMDR,MDR-XDR-PDR,XDR,PDR,仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）,全耐药（包括多粘菌素和替加环素）,包括药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008
6、:46(1): 1121-1122,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,非发酵菌产生MDR的主要诱因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗菌药物滥用,碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素,巴西的一项病例-对照研究，分析多重耐药（MDR）不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用
7、过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例-对照研究发现:,Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,碳青霉烯类抗菌药物的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多,碳青霉烯类抗菌药物的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of A
8、ntimicrobial Agents 2005;(26):463472.,年,关注之三：非发酵菌耐药形势严峻铜绿假单胞菌（6012株）,2011年CHINET细菌耐药监测,关注之三：非发酵菌耐药形势严峻不动杆菌属（6723株）,2011年CHINET细菌耐药监测,耐药率（%）,福建省立医院2010铜绿假单胞菌耐药率（%）,26,福建省立医院2010年鲍曼不动杆菌的耐药率（%）,非发酵菌发生MDR的主要机制,贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年,1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶2、降低抗菌药物菌体内浓度： 主动外排：抗菌
9、药物被外排泵排出菌体外 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内3、靶位点改变,产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制,外膜孔蛋白 (OprD*)缺失,产生各种水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金属酶等),外排泵过度表达,OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。,倪语星. 2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析. 中国感染与化疗杂志 2007; 7(4): 274-278.,膜孔蛋白D（Opr D）缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34:
10、685-690.,铜绿假单胞菌外排泵过表达,应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprM,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,外排泵可对多种抗菌药物起作用,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致病菌,抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物,舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之一：有效灭活
11、-内酰胺酶,Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.,1. 头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜,2. 舒巴坦灭活b-内酰胺酶,3. 头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之二：快速通过孔蛋白,舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵,
12、Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.,舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之三：有效抑制外排,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样,鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶OXA-23,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,中国已经出现产OXA-23碳青酶烯酶的
13、鲍曼不动杆菌,OXA-23,OXA-23,碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则,根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达50或以上，经验性选用抗菌药物困难，故应根据药敏结果选用敏感药物联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)或全耐药鲍曼不动杆菌(PDRAB)感染常需联合用药混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌通常需用较大剂量, 疗程常需较长,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 in press,根据2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家
14、共识，治疗原则包括：,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，2012，92（2）：76-79,PDR-AB联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性,体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性,抑菌率(%),舒巴坦浓度(g/ml),FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34
15、(11):2256-2259,舒巴坦对69株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究,N=69株,舒普深是权威指南推荐的抗铜绿假单胞菌、不动杆菌属感染的理想选择,嗜麦芽窄食单孢菌的耐药性及其感染的抗菌治疗,WangMG,44,嗜麦芽窄食单胞菌,嗜麦芽窄食单胞菌也是HAP主要的致病菌之一,6/42,17/56,年.月,用全自动细菌鉴定/药敏VITEK 32 系统对23株多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的实验资料进行分析，分析多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性及中西医结合治疗的疗效,孙蕾等。实用医技杂志。2007;14(2):139-141.,多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌检出率增长迅速,P0.01,外排泵、膜屏障、有靶位
16、旋转酶基因(gyrA ,gyrB) 和拓扑异构酶基因(parC ,parD) 的突变,喹诺酮类药物,产L1及L2型-内酰胺酶（其中L1型酶可被亚胺培南诱导）、外排泵和膜屏障的作用,-内酰胺类,嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制,外排泵、红霉素甲基化基因,大环内脂类药物,2011年CHINET各医院嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,嗜麦芽窄食单胞菌治疗药物,治疗选用药物SMZ-TMP内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素）黏菌素,不宜选用碳青霉烯类抗菌药物：天然耐药抗假单胞菌头孢菌素
17、：耐药率高，且应用过程中可诱导耐药氨基糖苷类：耐药率高,中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识,联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者联合治疗亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗临床应用的联合治疗方案SMZ-TMP为基础，联合其他抗菌药物不能耐受SMZ-TMP者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂,1. Brooke JS. ClinMicrobiol Rev. 2012; 25:2-41.2. Nicodemo AC, Garcia Paez J I. Eur J ClinMicrobiol In
18、fect Dis. 2007; 26:229-237.3. Abbott IJ, Slavin MA, Turnidge JD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9, 4714884. Falagas ME, Valkimadi PE, Huang YT, et al. J AntimicrobChemother 2008; 62, 889894,联合治疗,由于多数治疗药物仅有抑菌作用，联合用药有助于减缓或避免治疗过程中细菌耐药性的产生,总 结,非发酵菌耐药形势日趋严峻 非发酵菌耐药机制复杂，包括了产酶、膜孔蛋白缺失、外排泵、基因突变等机制，给临床抗菌药物治疗带来困难 头孢哌酮舒巴坦应对非发酵菌感染有其独特的优势 应对多重耐药非发酵菌感染往往需要联合治疗,Thanks,
