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1、胰腺癌的化疗现状及免疫治疗的应用与挑战胰腺癌流行病学近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。2021年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性位列第10位，女性第9位，占恶性肿瘤相关死亡率的第4位。中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。胰腺癌中位生存期约3-6个月，5年生存期少于5%。且在中国，胰腺癌标准死亡率呈现逐年上升趋势。是临床棘手的难治癌症种。常见危险因素胰腺癌的病因尚未完全明确，流行病学调查显示胰腺癌发病与多种危险因素有关，简单总结如下：一般因素遗传因素生活方式疾病与损伤年
2、家族史和遗传易吸糖尿病龄感性烟慢性胰腺炎性特定综合征酒感染别CDKN2A、BRCAI/2、精IPMN.MCN种PA1.B2等基因突变月巴PCN族胖饮食高危人群的筛查和干预胰腺癌的检查，往往需要多种检查方法并行探究，总结如下：血清CAI9-9最常用的胰腺癌标注物，但敏感性与特异性不佳超声内镜检查EUS+FNA（细针穿刺活检）侵入性，可检出（EUS）VICm病灶。操作要求高，不够客观稳定CT检查检查结果较客观稳定MR1.及MRCP检查效果优于CT,较客观稳定近年来，对于有家族史和特定综合征的人群推荐进行基因检测。进展期/晚期胰腺癌的系统治疗现状化疗对于一般状况好的患者建议联合化疗。常用含吉西他滨的
3、两药联合方案，包括GN（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇）、GP（吉西他滨/顺容J）、GX（吉西他滨/卡培他滨）、GS（吉西他滨/替吉奥）等。ECOGPS评分01者，可考虑三药联合的FO1.F1.RINoX或mF01.FIR1.NOX方案。对于存在BRCA1./2胚系突变的晚期胰腺癌患者可能对铀类药物敏感，可考虑首选含顺销或奥沙利销的方案（GP或FO1.FIRIN0X、mF01.FIRINOX）。其他方案包括FO1.FOX（奥沙利5-FU1.V）、CapeOx（奥沙利柏/卡培他滨）、Fo1.FIR1.（伊立替康/5-FU/1.V）等常作为二线治疗方案。放疗放射治疗是胰腺癌的重要局部治疗手段之一，贯
4、穿各个分期。同期放化疗是局部晚期胰腺癌的首选治疗手段。对于寡转移（转移灶数目及器官有限）的胰腺癌患者，可通过同时照射原发灶、转移灶，实现缓解梗阻、压迫或减轻疼痛以及提高肿瘤局部控制的目的。免疫联合治疗胰腺导管腺癌（PDAC）大多数患者在诊断时患有不能切除、局部晚期或转移性疾病。此外，化疗、手术和放疗等传统治疗方法并没有显著提高生存率。许多研究表明，PDAC微环境支持肿瘤生长，促进转移，并构成药物传递的物理屏障。联合疗法在增强免疫反应以达到更好的治疗效果方面有着巨大的前景。ChemotherapyCancerAssooatedFibroOJasts (CAFs)TumorAmooated mac
5、rophages (TAMs) Neutrophi1.s免疫联合化疗、放疗但免疫联合不同的治疗方案，效果有所不同。免疫联合靶向治疗晚期胰腺癌疗效尚不理想I联合策略I治疗药物PbseI入组人群I缓解率I中位PFS/OSIBTK抑制剂Aca1.abratinibVSAca1.abntiuibPnbro1.izunabH期既往接受过治疗的晚期胰腺癌(n=77)单药：ORRo%.DCR14.3%联合治疗：ORR7.9%.DCR21.1%单药：PFS1.4月.OS3.6月联合治疗：14月，OS3.8月DIIiVaIumab布替尼既雌Si1.治疗的胰腺癌(n=49)ORR2%PFS1.7月,OS4,2月基
6、质调节药物Atczo1.izuniab+PEGPH20VS对照组IbIIMS转移性PDAC(n=66vs42)ORR6.1%vs2.4%PFS1.5月vs2.3月OS71月vs68月CSF-I受体抑制剂Nivo1.umabCabira1.iauna嗝既往接受过治疗的晚期胰腺越(n31)PR10%.SD3%NRCCR4抑制剂Nivo1.uniab+moganiu1.iamiab1期晚期映腺癌(n=15)PR7%,SD33%NRIDo抑制剂DurVaIIunab+epacadostatm既往接受过治疗的晚期胰腺癌(n=15)SD27%NRCD73括O1.cc1.umabdurva1.unabITI
7、期既往接受过治疗的晚期胰腺癌(n=20)PR10%.SD15%NR免疫联合化疗的协同效应，较化疗显著延长患者生存治疗方式免疫治疗药物I联合药物Phae入组人群Treine1.innuiiab吉西他滨先前未接受化疗的转移性胰腺惠(n=34)中位OS7.4月，PR2例E.A-J抑制剂Ipi1.innnnab吉西他演Ib期先前未接受免疫治疗或吉西他滨治疗的晚期PDAc患者(n=21)ORR14%,中位PFS2.78月，中位OS6.90月Nivo1.umab白蛋白紫杉Br吉西他滨I期初治晚期胰腺癌患者中位PFSSS月，中位OS9.9月PD-1WMINivohimab白蛋白紫杉醇顺柏+吉西也滨帕立骨化训
8、n期先前未接受化疗的PDAC患者(n=10)ORR80%,DCRIo0%中位PFS8.2月，中位C)S1.S.3月Peinbro1.iziunab白蛋白紫杉酣+吉mn期转移性PDAC患者(n=17)中位PFS91月，中位OS1.SQ月免疫联合靶向加化疗COMBAT：帕博利珠单抗联合CXCR4拮抗剂和化疗治疗PDACIIa期、开放标签、2队列研究，旨在评估帕博利珠单抗联合CXCR4拮抗剂B1.-8040、化疗在转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中的安全性和疗效。队列1:纳入的患者为21线全身治疗后疾病进展的不可切除、转移性PDAC队列2：纳入的患者为1线含吉西他滨化疗方案治疗后有客观影像学进展证
9、据的新发转移性PDAC队列1： 37例，DCR 34.5%, SD 31%, PR 3.4%队列2:22例，ORR 32%, DCR 77%,中位DOR 7.8月Progmskxi：1-Stab1.edsaase.Partm1.responsePrevkMisfirst-hnetherapyon1.yReSPonSestartContinuedFU(ptntNv)O501150225033504004505S50Daystrommonotherapyday1免疫联合靶向加化疗组合方案的ORR、DCR明显升高。在可耐受情况下，是潜在的治疗获益方案。PRINCEII期临床试验研究：评估纳武利尤单抗
10、和/或sotigaIimab（CD40激动性抗体，CD40是一种位于抗原呈递细胞表面的共刺激受体，能够同时激活先天性免疫系统和适应性免疫系统。）与吉西他滨nab紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇）对一线转移性PDAC（NCT03214250）患者的疗效。Phaittocd)Dttcormjodnf(37)-Progr999SewBen222)-geneew1.(nOtftcomnuod tMy (n 28)-DmT 0 24) VrtlhO ttl by (MtM S 2)-Of MMN (2) He工D*coraudSaJdy(t90)Dooms.23)- WMrawa1.byMmS*S)- 1.M
11、toIO1.OUP(rt1)- O1.herZWrW(I)Aema1.nSGacxxnuedstuytre!mert(n301- Aogwwe(*BeteS22)- bypatent(na2)AOmoot(n-1).DaathS.1)-Pyn3oC1.on0conUHiodstudy(/)-26)-DmSM23-UIO1.otow-pSM力-Otheerm0=1)Rtrwnrfowup(rsS)OtiocrenuedsWytrewemS*30)- Progrwwmm.(22)MtS*力- Pycndoe02)- Advenevent(na1)WWTdrawaiApatent(r1)- Ofro
12、son(n2)AomaracnOutff!rorM(hI)图1.PRINCE研究设计和CONSoRT流程图a、PRINCE是一项无缝的1.b1.I期研究，第2期部分将患者随机分为nivo化疗、SOtiga/化疗或SOtiga/nivo化疗。b、研究第2阶段的CoNSORT图。Ib期B2和C2队列中登记的患者被纳入第2期部分的安全性和/或疗效分析。1yr OS rate (95% 1.ower CI)Pv*ueMmtenoS (96% C3457.7% (41.7%)0.006ld.7 months (9A-184)3641%(33.7%)0 06211.4 montfn (72-20 1)36
13、41 3% (27.0%)0.23310.1 months (7*1g)6121824Time(months)nivochmo34(0)30(1)17(4)103(9)36 (0)35(0)30(1)26 (2)16(2)13(3)14(2) 8(3)3 (53(5)0(11)2(6)0(8)()E1.eseq UJo二 6uep EnEXen图2.OS及肿瘤响应数据结果在105名疗效分析的患者中，nivo化疗的1年总生存率(OS)主要终点达到(57.7%,P=O.006),历史对照的1年OS为35%,n=34)。但SOtiga/化疗组(48.1%,P=0.062,n=36)、Sotigani
14、vo化疗组(41.3%,P=0.223,n=35)的终点未达到。次要终点是无进展生存率、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间和安全性。治疗相关的不良事件发生率在各组间相似。相较于仅接受化疗的患者来说，三组患者的1年生存率都有所提升。其中最明显的则是免疫+化疗组，患者的1年总生存率达到了57.7%,提升了64.8%,数据显著提高。图3.接受Piivo1.umab+化疗后生存期更长的患者其多种T细胞亚型被激活的频率和数量更多那从机制上是否能讲通呢？研究团队也进行了深层挖掘。和免疫活性循环T细胞有密切的联系接受该联合组治疗后生存期大于1年的患者，其效应记忆CD8+T细胞出现较高频率的活化，同时CD4+T细胞以及T滤泡辅助细胞(Tfh)细胞也更多。
