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1、临床病例讨论,患者，男，42岁，职业会计。主诉：进行性记忆力减退12年现病史：患者于2001年（12年前）出现记忆力减退、计算力减退，影响其工作。当时神经心理检查：维氏智能测定：言语IQ 125分, 操作IQ 105, 总IQ116分。加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆6，延迟自由回忆0.1%；执行功能如相似性、推理等均再正常范围。,病例简介（1）,由于患者之前吸食ecstasy、当时吸食大麻，当时考虑记忆障碍和物质滥用、焦虑相关患者遂停止吸食大麻。2004年，患者记忆状况未再恶化，当时MMSE 27分，MoCA 28分。2007年，由于患者记忆力和计算力等进行性下降，已经不能胜任出纳工作。,病例
2、简介（2）,2008年神经心理检查：MoCA 降至21分；加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆2，延迟自由回忆2%；工作记忆1；加工速度4；图片完成9；语音流畅（1）、语义流畅（5）；波士顿命名4160；相似性和推理大致正常,病例简介（3）,2010年查体：神清，认知功能障碍，MoCA 降至16分,详细神经心理学评估见后；轻度构音不清，走路左下肢拖拽；四肢腱反射活跃，双侧踝阵挛不持续阳性，左侧babinskin征可疑阳性。,病例简介（4）,十年神经心理学检查随访,影像学检查（20082010）,问题,该病例还缺少什么重要临床信息？,补充：家族史,患者母亲有类似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gaut
3、hier教授）处就诊30多岁发病，表现为进行性痴呆，于43岁死亡，当时进行了尸检尸检报告（1981年）：大脑皮层弥漫性神经元缺失；顶枕叶及小脑存在淀粉样蛋白斑块（“kuru”斑），可疑海绵样空泡；额叶内侧皮层的胆碱能神经元减少病理诊断：Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS）综合症该病例发表于1982年 Prog Neuropsychopharmacology.,GSS综合症,1928年Gerstmann等报道一个澳大利亚家系，符合常染色体显性遗传特征，受累的家系成员主要表现为进行性痴呆伴小脑性共济失调，之后该病被称为GSS综合症GSS通常5060岁起病，但最早发
4、病年龄可为25岁病程3个月到13年不等，平均56年1989年，发现了GSS的致病基因为PRNP基因GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通称为家族性prion病,Journal of Clinical Neuroscience (2001) 8(5), 387397,GSS综合症病理,Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432,淀粉样斑块和海绵状空泡,GSS综合症病理,Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432,免
5、疫组化：抗PrP抗体阳性,该家系诊断GSS正确吗？,1990年，对患者母亲脑标本行PRNP基因检查阴性,2005年，对患者血标本行PRNP基因检查 阴性,病例特点,青壮年发病；隐袭起病，逐渐进展，病程长达10余年；以记忆障碍为首发症状，逐渐出现全面认知功能障碍及双侧锥体束损害；头MRI提示弥漫性脑皮层萎缩；头FDG-PET提示双侧聂顶枕叶交界区、额叶内侧、扣带回葡萄糖代谢率减低； PIB-PET提示枕叶、后扣带回、前额叶、顶叶等淀粉样蛋白沉积；家族史提示常染色体显性遗传，PRNP基因检查阴性,诊断GSS不支持点：临床表现不典型，表现为早老型痴呆，没有共济失调症状病史过长，长达10余年；PRNP
6、基因检查阴性；其母亲病理学结果需要重新考虑,临床诊断需重新考虑！,Lancet Neurol 2010; 9: 793806,Lancet Neurol 2010; 9: 793806,家族性早老型痴呆鉴别诊断,NEUROLOGY 2007;69:283290,Prion病和AD的FDGPIB PET不同表现,该病例基因检查结果,患者2012年行AD基因检查，结果发现：PSEN1 c.1250GC, p.Gly417Ala (new mutation) 病理检查：对其母亲脑标本再次进行了病理检查，发现典型的AD表现：淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结等,通过对两代人30余年的随访研究诊断终于明确！
7、致病原因终于找到！,家族性AD（familial AD）,家族性AD(FAD),FAD 占AD患者5，人群患病率为 5.3 100,000 一般发病年龄在65 岁以前，家族中至少两代每代不少于1 人受累。FAD 多为常染色体显性遗传，其特点起病早、进展迅速、病情严重。,Am J Hum Genet 1999;65:664-670.,1991年，在FAD家系中首次发现位于21号染色体上的APP基因突变1992年，发现FAD发病可能与14号染色体基因突变有关1995年，PSEN1 基因被克隆1995年，发现位于1号染色体的PSEN2 基因突变约50%的FAD家系为常染色体显性遗传，到目前为止共发现
8、APP、PSEN1 或PSEN2 三个致病基因，这三个基因上共发现致病突变234 个，其中PSEN1 187个，PSEN2 14个，APP 33个。,FAD的致病基因,（http:/www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/）,家族性AD(FAD),在病理上，FAD有散发性AD典型表现如淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结， 还可存在一些特殊病理改变：如棉花团样淀粉样沉积斑块、明显的淀粉样血管病等。与散发性AD相比，FAD通常发病年龄早（ 33-65岁,平均46.9岁）、病情进展更快、 非记忆认知症状更明显，可伴有其他神经系统症状如肌阵挛发作、癫痫发作、痉挛性截瘫、锥体外系等症
9、状 。,家族性AD(FAD),FAD临床表现有异质性，基因突变类型不同，临床表现会有较大差异。PSEN1突变携带者通常发病年龄常早于PSEN2或APP突变者，病情进展更快，常伴有其他神经系统症状，可有棉花团样淀粉样沉积合并痉挛性截瘫等特殊类型。APP突变者的淀粉样血管病较为突出，临床上除有认知障碍外，还常有淀粉样血管病所致的白质脑病或卒中样发作或脑出血。,不同基因型FAD的特征,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45.,不同基因型家族性AD的特征,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;3
10、9(4):436-45.,尚未出现症状的FAD基因携带者是AD研究的最理想人群，集中体现了AD的病理生理和遗传特点，是研究AD的活体试管FAD的研究对AD动物模型的建立、发病机制的探讨、生物标记物的研究和药物临床试验均产生了的重大意义,wu,FAD研究,拟纳入400例受试者，其中20有症状的FAD患者，40为无症状的致病基因携带者，40为来自FAD家系中没有携带致病基因的健康对照。前期研究结果已经发表在了2012年的NEJM，发现FAD患者在出现症状25年前就可出现脑脊液A下降，15年前即可出现脑萎缩。,DIAN研究初步结果,Bateman, et al. New England journal of medicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753,
