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1、把握肠脑互动靶点，提升疑难消化病治疗水平当今社会经济发展和运行机制变化加快，自然环境的改变加剧，致使与精神心理应激、饮食行为和微生物等环境因素相关的胃肠道疾病，如功能性胃肠病、炎症性肠病(inf1.ammatoryboweIdisease,IBD)等的发病率攀升。由于传统的消化专科治疗药物未能覆盖许多重要的发病机制，许多病例难以获得理想疗效，会发展为难治性消化系统疾病。近年发生的新型冠状病毒肺炎疫情更加剧了这一态势。尽管消化内镜技术和分子生物学诊治手段取得了巨大进步，但对于这些难治性消化系统疾病的诊治水平仍亟待提高。难治性胃食管反流病(refractorygastroesophageaIref
2、Iuxdisease,rGERD)难治性功能性胃肠病如难治性功能性消化不良(functionaIdyspepsia,FD)和肠易激综合征(irritab1.eboweIsyndrome,IBS),以及疑难胃肠动力紊乱性疾病如胃轻瘫(gastroparesis)和反复发作的非器质性不完全肠梗阻(nonorganicincompIetei1.eus)、IBD等疾病的治疗，日益成为临床实践中难以突破的瓶颈。近年来，肠脑互动、与胃肠道病理生理学机制相关的基础和临床研究有了重要进展，揭示出若干有望提升疗效的新靶点，给临床用药提供了新思路。以下两方面尤为突出：针对肠脑互动紊乱(gut-braininter
3、actiondisorder,GBID)的神经调节剂(neuromodu1.ator,NM)的应用;针对胃肠病理生理学机制新靶点的药物治疗。一、脑向肠调控方向的处置靶点已有研究证实大脑皮质功能区异常作为始动因素会触发和加重胃肠道异常。一方面，不同的精神心理应激和生活行为改变对应的大脑皮质功能区已经比较明确。另一方面，不同大脑皮质功能区异常与胃肠道功能紊乱的对应关系也相对明确。这两方面有助于不同程度地厘清患者经历的精神心理应激类型、精神心理异常特点、胃肠道临床表现特征三者之间的对应关系。辨析这些对应关系是正确选择NM种类并确定联合用药方案的关键。二、NM的应用功能性胃肠病罗马委员会倡导，在消化科
4、临床实践中将传统的中枢神经药物、精神类药物、抗抑郁药和抗焦虑药统称为NM,以便于消化专科医师理解和确定GB1.D的治疗靶点，从而更恰当地选择这类药物的具体种类，同时也有助于消除患者对精神心理问题和应用中枢神经药物的病耻感(stigma),方便医患沟通，取得更好的治疗依从性。当下，对于疑难消化专科疾病应用NM的必要性，业界已基本达成共识。然而，一项分析消化专科医师在GBID处置实践中应用NM现状的研究显示，消化专科医师在NM药物种类选择、联合用药、调整剂量、确定疗程等方面缺乏理论和实践指导，患者因病耻感造成的依从性差等因素是影响NM正确、合理使用的最大障碍。深刻理解GB1.D的发病机制、把握重要
5、的药物作用靶点、借鉴中医学思维等，可能为解决这些问题带来曙光。1. NM种类的选择：精神心理应激类型、大脑皮质功能区定位、胃肠道临床表现特征三者之间的对应关系可归结为两大类。第一类，情感情绪类应激。多始于生活中的一过性精神心理应激事件，如感情纠葛、家人亡故、人际关系改变、工作状态变动等。受累脑区涉及前额叶、扣带回（特别是前扣带回）、岛叶、海马等情绪和情感反应中枢。经由大脑内部、中枢-外周（自主神经、脊神经）的神经网络和体液（神经内分泌等）等途径，引起胃肠道对伤害性刺激的感觉反应异常、胃肠动力紊乱、黏膜抗感染和免疫紊乱炎症反应等。临床表现方面，此类对应关系表现为2个相反的方向。诸如焦虑、激惹、易
6、怒等偏阳性情感情绪改变，提示额叶、扣带回、岛叶等大脑皮质功能易化，抑制中脑的止痛核团，上调脊髓下行传导疼痛反应；通过颅内联系上调自主神经的传出冲动；经由下丘脑-垂体-肾上腺轴激惹神经免疫内分泌等。胃肠道异常通常表现为内脏高敏感，运动和分泌功能不协调增强导致的紊乱，如胃食管反流、消化性溃疡、腹鸣、腹泻等。黏膜炎症反应性质倾向于免疫激惹。针对这类心身消化系统疾病，建议选择具有镇静、抗焦虑作用的NM,如三环类抗抑郁药（trieyeIicantidepressant,TCA）、氟伏沙明、帕罗西汀、度洛西汀等较为合适。一方面，该类NM的中枢直接作用可改善情感情绪问题，通过脑向肠方向的调控，也能回调胃肠道
7、的激惹表现。另一方面，这类NM于胃肠道局部上调5-羟色胺等胃肠道兴奋性神经递质的同时，大多还具有胆碱能拮抗作用，抑制性调控胃肠道运动和分泌过激的病理状态。抑郁、压抑等负性情绪和情感反应常提示额叶、前扣带回、岛叶等大脑皮质功能区兴奋性下降，对应胃肠道不适感觉的泛化（定位不精确、特征难以描述、迂延不愈等），胃肠运动、分泌等功能低下导致的紊乱（食欲不振、餐后饱胀、干硬便、便意缺乏等），以及倾向于低度感染性炎症的黏膜炎症。针对这类心身消化系统疾病，宜选择以提升精神动力为主的单纯抗抑郁药，如氟西汀、舍曲林、西配普兰、文拉法辛等较为合适。这类NM的中枢直接作用针对性地改善情感情绪低落问题，通过脑向肠方向的
8、调控改善胃肠道的功能状态。第二类，思考、思维方面的应激和生物节律改变。常见于强制学习记忆并叠加青春期心理冲突较多的青少年，长期高强度逻辑思考者（从事电脑编程、财务报表制作、科研攻关等工作），以及处于引发长期恐惧感的心理或自然环境（高危环境作业、责任重大的管理岗位等）、药物成瘾、昼夜节律紊乱者等。大脑皮质功能区常涉及眶额区、纹状体、中脑腹侧背盖区、视交叉上核、杏仁核等。对应的胃肠道问题常为近乎偏执的异常感受，如口腔异味感、瘠球症、腹部脏器的异常存在感、肛门阻塞感等，对胃肠道病因、发病机制、转归的固化主观认知，如认识问题偏执、难以沟通、恐病症、疑病症。这类问题需选用作用机制复杂的多靶点NM,如兼有
9、作用于5-羟色胺2受体的抗抑郁药、非典型抗精神病药、生物节律调节药、镇静药等。2. NM联合用药的配伍原则:消化心身疾病临床实践中，两类精神心理应激及其对应的胃肠道问题常常共存，即使是情绪情感的2个方向的表现也会交替出现。这与两类精神心理应激对应的大脑皮质功能区之间复杂的功能联系有关。人类大脑的各个功能区在进化过程中形成了广泛联系，管控情感情绪（皮质）与认知思维（边缘系统）的大脑皮质功能区存在个体化紧密联系，在功能上互相影响，共同影响躯体系统性稳态维护体系，如免疫、代谢和生物节律等。与这些理论认识相对应，对于以精神心理应激作用为初始病因和机制的消化疑难病，在应用NM的临床实践中，通常选择适当的
10、抗抑郁药针对第一类应激（情感情绪类应激）对应的问题，采用所谓”增效剂“针对第二类应激（思考、思维方面的应激和生物节律改变）对应的问题。增效剂是精神心理专科学者的术语，其本身并没有明显抗抑郁的作用，但是可以增加抗抑郁药的效能，使原有的抗抑郁作用增强。迄今，肠脑互动紊乱性疾病(disordersofgut-braininteraction)应用NM的临床研究显示,多靶点的TCA的疗效不逊于其他抗抑郁药，仍然是GB1.D临床实践中应用最多的一类NM。我国的临床实践中，小剂量TCA与小剂量非典型抗精神病药物的复合制剂对于消化心身疾病有较好的临床疗效，且应用广泛。3. NM的使用剂量和疗程：与精神心理医
11、学专科临床实践不同，消化专科医师面临的问题不是精神心理活动障碍，而是消化专科疾病。因此，NM药物种类、剂量和疗程需符合消化专科特点。消化心身问题应用NM的适应证分为3类：针对精神心理问题的适应证，兼顾避免或减少胃肠道的不良反应。疗效多呈剂量依赖性，疗程应遵循精神心理专科有关的指南和规范，足疗程(一般6个月)并在疗效巩固后逐渐撤药。以消化专科的临床问题为就诊原因和主要的临床处置目标，伴有精神心理和情绪异常的问题，严重程度尚未达到精神心理专科疾病的诊断标准，精神心理问题不能被确认为临床主要问题和临床问题的主要原始病因。药物种类的选择宜兼顾精神心理和胃肠道病理生理学环节的直接治疗机制。初始治疗宜选择
12、小剂量，逐渐增加剂量至疗效满意。起效时间越长，需要巩固治疗和逐渐撤药的过程越长。起效迅速、疗效满意的病例，可参照消化专科常用药物的疗程管理。对于未诊断或识别出精神心理问题，但经规范的消化专科药物治疗后不能取得满意疗效的患者，可尝试小剂量的神经递质药物，疗程管理可参照消化专科常用药物的应用规范。神经递质药物的治疗作用机制推测为外周神经和（或）胃肠道靶器官或组织的直接作用。针对临床适应证和，小剂量复合制剂和具有抗抑郁、焦虑作用的镇静剂等起效快，症状缓解显著。笔者倡导实施以解决胃肠道问题为导向的心理认知宣传教育，在纠正患者不当认知和行为应对的前提下，可以尽快停止连续服药。在随后的维持治疗过程中选择按
13、需服药的形式。笔者的这一观点可能极具争议，争议的焦点可能在于某些NM的撤药反应和停药复发。对于胃肠症状起效较快NM的治疗作用靶点或许主要依赖中枢神经，因为NM作用下中枢神经突触间隙内神经递质与突触后膜受体重新调整后的平衡，一般需要26周。撤药反应多表现为中枢神经的功能“失重”表现，而不是胃肠道反应。因此，在尚未达成中枢神经功能状态新稳态之前停止连续服药，撤药反应出现的概率就会降低。前文所述适应证的临床实践中，NM的中枢靶点对应的疗效，短疗程停药后，复发率会增高，建议足量、足疗程应用NM。中西医结合治疗策略也有助于克服撤药反应和预防停药复发，提升患者依从性。三、肠脑互动机制在中医药治疗学理论和实
14、践中的体现中医五行脏腑理论有很强的治则指导意义，可作为西医背景的医师理解消化心身疾病中医辨证施治的入门切入点。中医学中，肝的功能与精神心理和神经功能有关，疏肝理气、调肝理脾、疏肝利胆等是中医针对消化心身疾病的常用治则。柴胡、陈皮、川茸、白芍、枳壳、香附、白术、防风、炙甘草、川楝子、金钱草、茵陈、大黄等都是常用中草药。舒肝解郁胶囊、气滞胃痛颗粒、枳术宽中胶囊等中成药在临床实践中被广泛应用。心藏神，主神明或神志，与西医所谓的认知有关。宁心安神治法常有助于消化心身疾病的“长治久安”。常用中草药包括丹参、当归、石菖蒲、党参、茯苓、五味子、麦冬、天冬、地黄、玄参、远志、酸枣仁（炒）、柏子仁、桔梗、甘草等
15、。肺主气，肺在志为忧，且与大肠相表里。宣肺解郁作用的中草药如佛手、化橘红、枳实、桔梗等也可用于治疗抑郁。中医学中，肾为先天之本，不仅与西医大脑的部分功能，如记忆、思维、认知、神志等有关，还与免疫防御、部分下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴有关。所谓温肾健脾、交通心肾、益肾养心等治则有时会用于中医消化心身疾病的治疗，常用中草药包括黄连、肉桂、黄茶、白芍、阿胶、鸡子黄、乌灵菌等。除卓著的疗效外，中医学理论和实践是优秀中华文化的精髓之一，国人的认同感有助于减少或消除病耻感。中西医结合的策略可提升疗效，减少化学药物NM的剂量或缩短疗程，减轻撤药反应和减少停药复发。四、肠向脑调控方向的处置靶点
16、肠向脑方面的调控最突出的进展是“微肠漏”和漏肠综合征。自然环境改变、应激、饮食行为不当，以及机体营养和抗感染免疫失衡等因素导致肠腔理化环境改变、微生态失衡、肠黏膜屏障功能减弱、肠黏膜通透性增加，致使肠腔内有害食物、药物、微生物及其产物突破肠黏膜屏障，与肠黏膜炎症反应有害产物一起进入体循环（也包括神经调控机制），形成系统性炎症反应综合征，引发包括中枢神经和胃肠道在内全身多脏器损害。漏肠综合征通过其上下游机制参与引发和加剧难治性胃肠道功能性和器质性疾病。与漏肠综合征相关的治疗靶点如下：针对肠道微生态的调控，益生菌、益生元和肠道不吸收的抗生素类制剂。现有的研究显示益生菌和益生元的治疗作用、种类选择、
17、剂量疗程应遵循个体化原则。研究显示益生菌治疗IBS的疗效呈剂量依赖性，疗程一般需4周，810周为最大疗程。终止应用益生菌后，疗效还可以延续约4周。肠道不吸收的抗生素制剂的适应证和疗程尚缺乏足够形成共识的证据。针对炎症反应的药物。环氧合酶1抑制剂、白三炜受体拮抗剂、炎症细胞稳定剂、组胺H1.受体阻滞剂、组胺H2受体阻滞剂、5-氨基水杨酸、炎症因子单克隆抗体、糖皮质激素（如布地奈德）等均有文献提及，临床应用意义尚在探索。改善黏膜微结构完整性和防御机制。中医脏腑理论指出，脾统血，主运化，是后天之本，气血生化之源，这也反映出现代医学中肠向脑方向调控全身功能的观点。健脾祛湿旨在消除环境、食物、微生物等引
18、发的黏膜炎症；温补脾胃、温肾健脾的方案有改善黏膜防御机制的内涵；温补心阳、健脾益气有改善微循环，以及利于提升胃肠黏膜抗感染、消除炎症的功效；宣肺理气，利于脾升胃降，实则包涵排呼体内的不良代谢产物，净化体液环境，协调胃肠功能。1 .胃肠病理生理学新靶点：食管运动紊乱是食管疾病处置的新靶点之一。食管体部和食管下括约肌(IoWeresophageaIsphincter,1.ES)运动紊乱的临床意义最显著。食管体部对食管内容物清除无效运动增多和1.ES静息压下降与胃食管反流病机制相关，1.ES失弛缓和食管体部平滑肌蠕动缺乏与典型的贲门失弛缓症相关。迄今，经典的胃肠促动药5-羟色胺4受体激动剂、多巴胺D
19、2拮抗剂、抗1.ES一过性松弛制剂等均未获得令人满意的疗效。笔者团队在临床实践中体会到这2种运动紊乱形式与前文提及的偏阳性和负性情绪情感应激有关，并有良好的对应关系，NM可能对该类疾病有效。食管对理化损伤因子的感受受体敏化是另一个被重视的靶点，这些受体包括辣椒素受体，腺甘三磷酸受体P2X,腺普受体A1、A2,5-羟色胺3受体等，这些受体的拮抗剂罕见用于食管内脏高敏感的治疗。由于这些受体的敏感性存在PH值依赖现象，PH值5.5条件下敏感性升高，所以增强抑酸力度，治疗作用就可以覆盖这类靶点。NM理论上亦有降低内脏高敏感的作用，但目前尚缺乏足够的研究成果。降低胃敏感性是处置整个胃肠道敏感的靶点之一。
20、胃肠道运动基础慢波节律的起搏点位于胃大弯近端1413的位置，餐后胃充盈会引发远端肠道运动加速，即所谓的胃-结肠反射。临床实践中可观察到抑酸治疗可不同程度缓解与进餐相关的腹泻和IBS症状。十二指肠炎症是值得关注的胃肠疾病治疗新靶点。十二指肠充盈程度随胃排空状态变化的同时，又以阻力形式反制,甚至逆蠕动使内容物反流，如胃和（或）食管反流。十二指肠通过奥迪括约肌与胆道和胰腺相通，是决定消化吸收效率的首要功能场所。改变远端肠道内食物成分和微生态及其代谢产物会间接影响肠黏膜抗感染作用和免疫稳态。肠腔内理化环境改变、肠黏膜炎症产物和脑肠肽的产生、肠黏膜通透性增加、漏肠综合征及其相关的中枢神经-肠神经互动紊乱
21、与胃-十二指肠-奥迪括约肌运动紊乱共同形成闭环的调控机制。这些机制是功能性胃肠病症状重叠、IBD和慢性肝病等成为难治性消化病的重要因素。针对十二指肠炎症为靶点的有效治疗药物包括酸抑制剂、促炎症因子单克隆抗体、布地奈德、抗辅助性T细胞趋化因子、组胺H1.受体阻滞剂、组胺H2受体阻滞剂、白三烯受体拮抗剂、5-羟色胺3受体拮抗剂、局部麻醉制剂、上皮紧密连接营养成分、微生态制剂、肠道不吸收的抗生素等。关于远端肠道治疗靶点，近年来的热点是针对微生态失衡、肠黏膜通透性增加、运动紊乱和肠黏膜通透性改变等，相关报道较多，在此不予赘述。中医学关于脾胃不和的辨证理论与西医胃肠道功能紊乱相通。中医学中的脾功能包含消
22、化吸收和肠向脑方向调控的机制；胃的功能则倾向于食物摄入、承纳、传输、排泄等。脾胃不和是纳与运、升与降、燥与湿的紊乱。纳运不相得对应消化吸收效率降低（胃-十二指肠-奥迪括约肌-胰腺/胆道功能紊乱）；升降不相因的清不得升、浊不得降，对应营养成分消化不彻底，发酵产物增多，微生态紊乱致不良代谢产物增加；燥湿不相济、湿燥困脾则对应感染和神经免疫紊乱所致的不同程度黏膜炎症。治疗以疏肝理气、健脾和胃、补中益气、温肾健脾、祛湿健脾、清火健脾等为主。2 .新靶点治疗常见疑难问题中西医结合策略：从新靶点角度出发，rGERD的NM应用方面，TCA仍然是疗效最佳的选择，如果选用5-羟色胺再摄取抑制剂，可参照前文关于偏
23、阳性和负性情绪反应的相关叙述，辅以具有多巴胺D2受体拮抗效应的非典型抗精神病药。针对十二指肠炎症靶点和减低肠道阻力的治疗策略，联合抑酸药可能改善rGERD疗效。胃食管反流病的中医证型通常包括肝胃不和型、肝胃郁热型和胆热犯胃型，中西医结合治疗有望提升疗效，减少抑酸制剂的用量。难治性FD和IBS（包含症状重叠）的NM应用方面，十二指肠炎症靶点的针对性处置值得重视。中医多以肝郁脾虚、肝胃不和、脾胃失和、湿热犯脾等辨证施治。对于胃轻瘫和反复发作的不完全肠梗阻（无论继发腹部手术还是精神应激事件），肠-脑互动机制的研究为以上疾病提供了新处置思路。相关临床资料显示，TCA可改善难治性胃轻瘫患者的恶心、呕吐症
24、状。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀可增强健康人群胃容受性，加速小肠运输，进而可能增加胃肠道疾病患者体重。反复发作的非器质性不完全肠梗阻宜选择5-羟色胺再摄取抑制剂中具有非抗胆碱作用的药物。胃轻瘫的中医辨证分型包括痰湿滞胃、胃中积热、肝脾郁结、脾胃气虚等。功能性肠梗阻中医辨证分型为肝郁气滞、腑气闭结、寒凝气滞、燥湿阻结、血脉淤阻等。IBD临床实践中上存在许多艰难的挑战。目前，抗感染、调控抑制免疫炎症、改善营养状态等总治疗原则并未覆盖IBD的全部病因和病理损害，包括中枢神经-迷走神经-肠神经的个体化损伤。NM的应用、迷走神经电刺激、认知和行为学治疗等有望提升IBD的疗效。五、结语肠脑互动机制的发现和论述是近20年来胃肠病学基础和临床研究领域具有实践意义的理论成果之一，是以“自然-社会-心理-生物”整体医学思维模式全面理解与探求消化系统疾病病因和发病机制的着力点。从某种程度上也有助于管窥和验证祖国医学的博大精深和科学内涵，相信也会对疑难消化病的临床实践产生越来越多的帮助。本文谨就肠脑互动理论展现的胃肠道疾病治疗新靶点，提出包括神经调节剂在内部分药物应用策略的一些思考，以期为同行读者打开思路,做更多有益的探索。
