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1、血液净化抗凝治疗的历史,Abel 、Rowntree和Turner于1913年开始研究HD，并使用水蛭素抗凝Mclean1916年发现肝素，随着肝素制剂的改进，Thalhimer首先成功地把肝素用于血液透析抗凝。60余年来，肝素仍是血透抗凝的主要药物Henny1983年首次报道急性血透中使用低分子量肝素抗凝。Lane等（1986年）和Ljungberg等（1987年）分别采用一次静脉注射低分子肝素抗凝，均取得满意透析效果。1961 年Morita 首次在血液透析中应用局部枸橼酸抗凝法，1982 年Pinnick 将该法应用于高危出血患者血透，取得了满意的临床效果,血液净化抗凝治疗的现状,7个血
2、液净化中心的842例患者进行了流行病学调查分析解放军总医院孙雪峰教授等人发表于中华医学杂志2009年第9期,血液净化抗凝治疗的现状,调查结果 1、被调查的7个血液净化中心，虽然都在使用抗凝剂，但没有一个中心定期检测患者的凝血指标，没有规范化进行凝血状态评估。 2、进行透析的患者中46%为慢性肾炎患者、15%为糖尿病患者、9%为高血压患者，各类病种患者间抗凝剂用量却没有明显差别。 3、有出血倾向和血栓病史的患者抗凝剂用量无显著差异。 4、目前我国临床上血液透析的抗凝尚处于经验性阶段，没有个体化的监测。,血液净化抗凝治疗的现状,调查结论 1、目前临床上的血液透析抗凝治疗为经验性用药，缺乏必要的凝血
3、监测； 2、在抗凝剂的选择、使用剂量和使用方式上都存在一定的缺欠。 3、需要加强抗凝治疗知识的普及，建立标准化和规范化的抗凝治疗方案。,血液净化抗凝治疗的现状,血液净化标准操作规程 （2010 版） 第三篇血液净化临床操作和 标准操作规程 第二章血液净化的抗凝治疗,血液净化抗凝治疗的目的,评估患者凝血状态，维持血液在透析管路和透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施,避免体外循环凝血而引起的血液丢失；预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；,防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应 ；,.提高血液净化的生物相容性，保障血液净化的有效性和安全性。,评估、维持、保证,避免、预防,
4、防止,提高、保障,血液净化治疗的工作流程,目 录,评估血液净化治疗前患者的凝血状态,为什么治疗前需要评估患者的凝血状态,因原发疾病、炎症反应、感染、应激等因素普遍存在血管内皮细胞损伤、凝血活性亢进及血小板活化，处于高凝血状态常常接受各种手术和合并消化道出血等存在出血风险或表现；尿毒症患者存在血小板功能障碍,血液净化抗凝治疗是一个精细的治疗治疗前必须正确评估患者的凝血状态,？,患 者,评估治疗前患者的凝血状态,1、,2、,3、,4、,有无血友病等遗传性出血性疾病。,是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物。,既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险的疾病,严重创伤或外科手术后24h内。
5、,评估患者出血性疾病发生的风险,治疗前患者出血状态评估,swartz 分级,评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险,长期卧床,合并严重的创伤、外科手术、急性感染,先天性抗凝血酶缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶从尿中丢失过多,患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病。,有效循环血容量不足，低血压,血栓栓塞发生因素,既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病,外源性凝血系统状态的评估凝血酶原时间（PT）凝血酶原活动度国际标准化比值（INR）,如何评估,？,PT、凝血酶原活动度和INR延长、凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质PT、凝血酶原活
6、动度和INR缩短外源性凝血系统活化，易于凝血、发生血栓栓塞性疾病,评估治疗前患者的凝血状态,内源性凝血系统状态的评估部份凝血活酶时间（APTT）凝血时间（CT）活化凝血时间（ACT）,APTT、CT和ACT 延长、凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质APTT、CT和ACT 缩短内源性凝血系统活化，血液高凝状态,评估治疗前患者的凝血状态,凝血共同途径状态的评估内、外源凝血系统各项指标均延长患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质检测纤维蛋白原（FIB）凝血酶时间（TT）FIB水平正常血中存在抗凝物质FIB功能异常内、外源凝血系统各项指标均缩短患者存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病,
7、评估治疗前患者的凝血状态,目 录,评估血液净化治疗前患者的凝血状态,抗凝剂的使用禁忌,肝素或低分子肝素,枸橼酸钠,阿加曲班,抗血小板药物,M1,M2,M4,M3,不宜选择肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素过敏史肝素诱发的血小板减少症(HIT)合并明显出血性疾病血浆抗凝血酶活性50%不宜选择阿加曲班合并明显肝功能障碍的患者,明确抗凝剂的使用禁忌,不宜选择枸橼酸钠合并严重肝功能障碍低氧血症（动脉氧分压60mmHg）和/或组织灌注不足代谢性碱中毒高钠血症的患者不宜使用抗血小板药物血小板生成障碍或功能障碍加强抗血小板治疗血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进,明确抗凝剂的使用禁忌,目 录,评估血液
8、净化治疗前患者的凝血状态,抗凝剂的合理选择（种类和剂量）,理想的抗凝剂的标准 1、体外具有确切的抗凝活性 2、半衰期短，透析后对体内凝血系统无影响 3、不影响血小板的数量及质量，不招致严重出血 4、对体内脂代谢及其他物质代谢无影响 抗凝仍是临床难题,抗凝剂的合理选择（种类和剂量）,血液净化的抗凝剂 1、肝素 2、低分子肝素 3、前列环素 4、枸橼酸盐 5、水蛭素（重组） 6、丝氨酸蛋白酶抑制剂（甲磺酸萘莫司他） 7、阿加曲班 8、其他抗血小板药物（阿司匹林、非甾体类抗炎药、苯磺唑酮和噻氯匹定 ）,抗凝剂的合理选择（种类）,普通肝素适应症 1、既往无肝素过敏史 2、既往无肝素诱发的血小板减少症
9、3、临床上没有出血性疾病的发生和风险 4、临床上没有显著的脂代谢和骨代谢的异常 5、血浆抗凝血酶活性在50%以上；血小板计数（60 109）血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高,抗凝剂的合理选择（种类）,普通肝素药理学 1、半衰期0.52.0 小时，平均50 分钟 2、在体内与抗凝血酶结合而发挥抗凝活性，可灭活凝血酶、凝血因子a、a、a 等 3、病人个体差异，药物半衰期及生物效价较离散，抗凝作用主要取决于机体对肝素的反应性、药物的清除速率、肝素本身的活性，应用时剂量要个体化 4、WBPTT、ACT 的延长时间与肝素剂量呈线性关系,抗凝剂的合理选择（种类）,低
10、分子肝素适应症 1、既往无低分子肝素过敏史 2、既往无肝素诱发的血小板减少症 3、临床上没有活动性出血性疾病 4、脂代谢和骨代谢的异常程度较重 5、血浆抗凝血酶活性在50%以上，血小板数量基本正常，血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险,抗凝剂的合理选择（种类）,低分子肝素药理学 1、 是从普通肝素中分离出来的分子量在4 0007 000 的肝素片断。当肝素分子量下降时，它表现为同抗凝血酶(AT-)的亲和性增加，抗Xa因子(FXa)活性增强，而对抗凝血酶活性大大降低,不明显延长APTT和TT 2、半衰期较长，2 倍于普通肝素 3、和普通肝素相比对血小板的激活
11、减轻，肝素诱导的血小板减少症明显下降,抗凝剂的合理选择（种类）,枸橼酸钠适应症 1、临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长 2、无使用禁忌：严重肝功能障碍。 低氧血症（动脉氧分压60mmHg）和/或组织灌注不足。代谢性碱中毒、高钠血症。,抗凝剂的合理选择（种类）,阿加曲班适应症 1、临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长 2、无使用禁忌：严重肝功能障碍。,抗凝剂的合理选择（种类）,阿加曲班药理学 1、阿加曲班是化学合成药物，是精氨酸的衍生物，分子量52
12、7道尔顿，是一种直接凝血酶抑制剂 2、起效快，半衰期段，停药后抗凝效果可以快速逆转,抗凝剂的合理选择（种类）,阿加曲班特点 1、直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶 2、不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶 3、阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生 4、治疗剂量对血小板功能无影响，不导致血小板减少症 5、具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测 6、与APTT（小剂量）或ACT（大剂量）相关性良好,目 录,评估血液净化治疗前患者的凝血状态,抗凝剂的合理选择（剂量）,抗凝目标 1、最小剂量 2、HD正常运行 3、
13、不影响透析膜生物相容性 4、不影响全身凝血系统 5、避免出血并发症 抗凝剂用量须个体化!,普通肝素 血液透析、血液滤过或血液透析滤过首剂量0.3 0.5 mg/kg追加剂量5 10 mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）血液透析结束前30 60 min 停止追加依据患者的凝血状态个体化调整剂量,选择抗凝剂剂量,普通肝素血液灌流、血浆吸附或血浆置换首剂量0.5 1.0 mg/kg追加剂量10 20 mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）预期结束前30 min 停止追加实施前给予4 mg/dl 的肝素生理盐水预冲、保留20 min 后，再给予生理盐水500 ml冲洗，有助于增强抗凝
14、效果依据患者的凝血状态个体化调整剂量,选择抗凝剂剂量,普通肝素 CRRT采用前稀释的患者首剂量15 20 mg追加剂量5 10 mg/h ，并随治疗时间延长而减少采用后稀释的患者首剂量20 30 mg追加剂量8 15 mg/h ，并随治疗时间延长而减少间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）治疗结束前30 60 min 停止追加抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整,选择抗凝剂剂量,低分子肝素治疗前给予60 80 U/kg 静脉注射血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换无需追加剂量CRRT 每4 6 h 给予30 40 U/kg 静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少有条件的单位应
15、监测血浆抗凝血因子Xa 活性，根据测定结果调整剂量,选择抗凝剂剂量,枸橼酸钠用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 4% 46.7%枸橼酸钠滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25 0.35 mmol/L静脉端给予氯化钙生理盐水，控制患者体内游离钙离子浓度1.0 1.35 mmol/L直至血液净化治疗结束再停止考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和氯化钙生理盐水的输入速度,选择抗凝剂剂量,选择抗凝剂剂量,枸橼酸盐抗凝注意事项 1、严重肝功损害的病人要慎重对待 2、低氧血症时其代谢速度减慢 3、每1mmol 枸橼酸经代谢可产生3mmol 碳酸氢根，如此大
16、量的碱基有可能导致代谢性碱中毒 4、唇周、四肢麻木或心电监护监测心率减慢及Q T 间期延长，应减慢或暂停枸橼酸输液泵，可推注10 %葡萄糖酸钙或5 %氯化钙1020 ml,阿加曲班血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 首剂量250g/kg，追加剂量2g/(kgmin)2g/(kgmin) 持续滤器前输注CRRT 1 2g/(kgmin) 持续滤器前输注血液净化治疗结束前20 30 min 停止追加依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量,选择抗凝剂剂量,选择抗凝剂剂量,无抗凝剂血液净化 1、血液净化实施前给予4mg/dL 的肝素生理盐水预冲、保留20min 后，再给予生理盐水50
17、0ml 冲洗。 2、血液净化治疗过程严密监视静脉压、跨膜压，每3060min，给予100200ml 生理盐水冲洗管路和滤器，观察透析器凝血情况。防止小血凝块粘附在透析膜上。 3、高血流量透析，保证血流量250ml/ min 以上。 4、透析过程中不应输血或输注脂肪乳等高渗、高粘性的液体，超滤率不可过大。 5、适用于活动性出血、重度血小板减少和其他因素无法应用肝素的病人。,注意,冲洗的盐水需要加入到超滤量最好做到护士一对一监测,不同血液净化方式各种抗凝剂的剂量,目 录,评估血液净化治疗前患者的凝血状态,抗凝治疗的监测,血液净化前和结束后凝血状态的监测,血液净化过程中凝血状态的监测,不同抗凝剂的检
18、测指标,监测时机,M1,M2,M4,M3,抗凝治疗的检测,血液净化前和结束后凝血状态的监测 1、血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态，指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择。 2、血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向。 3、评估全身凝血状态。 4、从血液净化管路动脉端采集样本。,抗凝治疗的检测,血液净化过程中凝血状态的监测 1、血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血。 2、评估体外循环管路中的凝血状态和患者全身的
19、凝血状态。 3、血液净化过程中凝血状态的监测，需要同时采集血液净化管路动、静脉端血样进行凝血指标的检测，两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态。,监测血液净化治疗的指标循环血路眼观检查循环血路压力测定透析器凝血程度凝血试验,检测凝血状态,血液呈深暗色透析器出现黑色线条滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫透析器动脉端出现血块,循环血路眼观检查,泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两测压口之间的血路有凝血泵后动脉压和静脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血,循环血路压力测定,透析器凝血程度,理想的凝血试验必须是在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量
20、呈线性关系，凝血发生快而安全试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用试验出结果要快，透析护士在床边做，很快能出报告,凝血试验,全血部分凝血活酶时间（WBPTT）活化凝血时间（ACT）凝血时间试管法（LWCT ）,常用凝血试验,不同抗凝剂的检测指标,肝素作为抗凝剂,ACT/APTT维持于治疗前的1.5-2.5倍,ACT/APTT基本恢复治疗前水平,血液净化过程中（管路静脉端采血）,治疗结束后（管路动脉端采血）,活化凝血时间（ACT）及部分凝血活酶时间（APTT）,治疗前检测,不同抗凝剂的检测指标,低分子肝素作为抗凝剂时： 可采用抗凝血因子Xa活性进行监测。建议无出血倾向的患
21、者抗凝血因子Xa活性维持在500-1000U/L，伴有出血倾向的血液透析患者维持在200-400U/L。但抗凝血因子Xa活性不能即时检测，临床指导作用有限。,不同抗凝剂的检测指标,枸橼酸钠作为抗凝剂,ACT或APTT维持于治疗前的1.5-2.5倍,ACT或APTT与治疗前无明显变化,血液净化过程中（管路静脉端采血）,治疗过程中和结束后（管路动脉端采血）,游离钙离子浓度或ACT、APTT,检测监测滤器后和患者体内,不同抗凝剂的检测指标,阿加曲班作为抗凝剂,APTT维持于治疗前的1.5-2.5倍,APTT与治疗前无明显变化,血液净化过程中（管路静脉端采血）,治疗过程中和结束后（管路动脉端采血）,A
22、PTT,治疗前检测,对于第一次进行血液净化的患者治疗前、治疗过程中和结束后，全程监测凝血状态确立合适的抗凝剂剂量对于某个具体患者每次血液净化过程的凝血状态差别不大确定抗凝药物剂量后，无需每次监测，仅需要定期（1 3 个月）评估,检测凝血状态的时机,检测凝血状态,常用检测项目目标值,目 录,评估血液净化治疗前患者的凝血状态,抗凝治疗的并发症与处理,怎样处理？,主要有三个,出血,抗凝不足,抗凝剂本身的药物不良反应,肝素诱发的血小板减少症（HIT）,高脂血症、骨质脱钙,低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒,怎样处理？,抗凝剂本身的药物不良反应,抗凝治疗的并发症与处理,透析器和管路凝血因凝血诱发的炎症反应
23、增强透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。,因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂透析过程中抗凝剂剂量不足抗凝剂选择不合适:患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶不足,但选用肝素或低分子肝素,1. 抗凝不足引起的并发症,原 因,原 因,抗凝治疗的并发症与处理,合并出血或高危出血风险时，选择枸橼酸钠或阿加曲班抗凝；无抗凝剂时加强滤器和管路的监测，加强生理盐水冲洗重视治疗前凝血状态评估、监测治疗过程中的凝血状态变化，确立个体化的抗凝治疗方案建议治疗前检测患者血浆抗凝血酶的活性，明确是否适用肝素或低分子肝素发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗,预 防 与
24、处 理,抗凝治疗的并发症与处理,2. 抗凝过度引起的并发症出血,抗凝治疗的并发症与处理,治疗前充分评估患者的出血风险加强治疗中凝血指标检测，个体化抗凝治疗方案出血发生后应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗肝素或低分子肝素可给予适量的鱼精蛋白枸橼酸钠补充钙制剂阿加曲班可短暂观察，严重者可给予凝血酶原制剂或血浆,预防及处理,抗凝治疗的并发症与处理,小剂量肝素无抗凝剂+快速血流局部抗凝枸橼酸前列腺环素肝素+鱼精蛋白抗凝的实时监测,减少出血风险措施,抗凝治疗的并发症与处理,肝素诱发的血小板减少症：因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并
25、血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象,3. 抗凝剂本身的药物不良反应,肝素,PF4,抗原,抗肝素-PF4抗体（HIT）,复合物,血小板FcRIIa,血小板活化,血栓形成,+,+,抗凝治疗的并发症与处理,Pravinkumar E, Webster N R. HIT/HITT and alternative anticoagulation: current concepts. Br. J. Anaesth. 2003, 90 (5): 676-685.,肝素诱发的血小板减少症,应用肝素治疗的患者2%15%外科手术患者及女性患者易发透析患者发生率2.8%12%使用低分子量肝素者发生率约为1%接
26、触肝素后，一旦确认为HIT，则90%与LMWH有交叉反应,SURANYI M, CHOW J. Review: Anticoagulation for haemodialysis. Nephrology . 2010,15 (2) 386392,流行病学,肝素诱发的血小板减少症,抗凝治疗并发症,6-8分 HIT 高可能性4-5分 HIT 中可能性4 分 HIT 低可能性,HIT危险性评估（4Ts评分系统）,Warkentin TE:Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis andmanagement. Br JHaematol 121(4):
27、535555, 2003,肝素治疗510日内血小板下降50%以上或降至10万/l以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常,停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗禁止再次使用肝素或LMWH。100天内再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT,诊 断,治 疗,肝素诱发的血小板减少症,高脂血症、骨质脱钙病因长期使用肝素或低分子肝素与肝素相比，低分子肝素较少发生预防与处理尽可能减少肝素或低分子肝素剂量优先选择低分子肝素给予调脂药物、活性维生素D 和钙剂治疗,抗凝治疗的并发症与处理,低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒病因枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长患者存在电解质和酸碱失衡预防与处理采用无钙、无碱、无钠的置换液监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成分,抗凝治疗的并发症与处理,
