《风险管理指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《风险管理指南.docx（36页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、目录1.目的32.范围33.相关文件34.定义及缩略语35.职责36.指南37.安全事项38.变更历史49.回顾历史410.附录41. 目的 本指南的目的是实施应用ISPE的Risk-MaPP (Risk-Based manufacture of Pharmaceutical Products) Baseline指南，该指南描述了一个管理评估交叉污染风险的科学方法。适用于下述情况，l 新的设施和设备的筹建l 已存在的设施和设备的整改l 产品转移到其他设施或设备上l 生产外包其目标是识别产品交叉污染的风险等级并采取恰当措施保证产品质量和人员安全。要完成上述目标，必须按照下述主要步骤操作：1 遵循
2、逻辑图表（图2和图4）制定适用决策和控制点。2 评估并记录交叉污染的风险点和制定相应措施。3 测试并/或监测控制点。本指南会详细描述具体操作步骤。2.范围 本指南适用于产品的整个生命周期，从原料药（包括中间体）到制粒压片以及成品。在这整个过程中都应确保产品（商业产品、临床产品和研发产品）没有交叉污染。本文件着重于GMP要求的落实。此外，也明确了GMP和职业卫生（IH）方面的区别，以及对于生产过程中直接接触人员的控制措施。本指南所遵循的原则也适用于承包商和供应商的选择及日常评估。3.相关文件3-G34-X-M Risk-Based Approach to managing Cross-Conta
3、mination in Multi-Product Facilities4. 定义及缩略语 本文件中所使用的术语均出自于术语表。下述所列为理解本文件关键的术语条目。4.1 全球定义（术语表）下述所列的条目均可在全球术语表中查询得到：4.1.1 API（活性成分）4.1.2 Acceptable Daily Exposure (ADE) 日允许暴露量4.1.3 Beta-Lactams -内酰胺4.1.4 Cleaning Validation清洁验证4.1.5 Closed Process 密闭式加工4.1.6 Containment 防护4.1.7 Equipment 设备4.1.8 Fac
4、ility 设施4.1.9 GMP 药品生产质量管理规范4.1.10 Harm 伤害4.1.11 Hazard 危害4.1.12 Local Exhaust/Extract System 局部排风/排风系统4.1.13 Occupational Exposure Limit (OEL) 职业暴露极限4.1.14 Occupational (Industrial) Hygiene职业（行业）卫生4.1.15 Risk Assessment 风险评估4.1.16 Sensitiser 致敏物4.1.17 Toxicity 毒性4.2 本文特定术语4.2.1 Risk 风险由危害（或者多种危害结合）
5、所引发的严重潜在后果的总和，以及这些后果能被识别的可能性。5.职责5.1 生产和药物研发工厂，包括QA本地管理的职责是识别产品交叉污染的风险能并制定相应的本地流程进行处理。5.2 全球外部资源开发部（GES）GES的职责是确保外部供应商能恰当完成本指南的指导原则。5.3 工程部工程部的职责是识别在设施设备供应、设计和正常维护过程中的风险并采取措施减少损失。5.4 研发部/药品安全部/毒理鉴定部/职业卫生部这些专业部门中的专家应在风险评估过程中给予指导意见，提供专业建议，如确立产品交叉污染的极限值和人员的暴露时间。譬如，由全球安全评估部门（GSA）提供清洁验证的专业知识；职业毒理学家（Occ T
6、ox.）应负责设定OEL值。6.指南 6.1 背景随着产品系列的增长，需要更大范围的活性原料物质，其中一些可能为高危害物质。这要求清晰的识别和理解危害，关注如何处理相关的交叉污染风险，并有效控制对病人以及暴露的工作人员的潜在危险。影响工厂（现存或新工厂）决定的关键因素有：l 产品组合（危害和风险）l 生产工艺l 设施约束l 设备性能（防护/清洁度/维护）本指南描述了如何识别多种产品是否能在同一设施上生产的评估手段。该指导原则适用于现有设施的翻新或新设施的开发，同时也适用于新产品的引进和现有产品转移至另一个工厂或设备上。目前设施的设计和管理策略是倾向于使用灵活的，多产品适用的设施来完成产品的开发
7、和生产。因此，决策并须考虑和平衡GMP/法规和职业卫生的要求，提出符合成本效益的解决方案。本指南中由ISPE药品生产风险基本指导意见提出的原则应按现有的GMP风险管理系统方法完成，具体描述可参见全球指南1-G35-(current version)-X，质量和法规领域中的风险管理。风险管理流程（ICH Q9） 风险管理框架的类似项 风险管理工具风险控制风险回顾风险下降风险可接受度回顾事宜风险管理流程的产出/结果风险评估风险识别风险分析风险评估风险管理流程初始风险交流不可接受的理解识别评估管理回顾图1. 质量风险管理流成的基本框架6.2 方法学从GMP和职业卫生两方面评估风险时，需要一种清晰有效
8、的方法。该方法也在科学定义基本标准，制定恰当的管理风险决策中起着重要作用。平衡GMP和职业卫生两者间的需求也是十分重要的，可以确保充分管理对产品和工作人员的所有风险。本指南提供一个逻辑图表（相关文件请查阅附录8），该图表描述了控制方法和制定决策的途径。图表左侧关注GMP需求（见图2），图表右侧则关注职业卫生（见图4）。逻辑图表中的问题/决策点会在下述章节中详细阐述。否否否否能否通过使用专用设备或单元在多产品设施上生产选择只能在单产品工厂生产能在多产品工厂生产，无限制某阶段使用一次性设备某阶段使用专用设备专用单元（多产品工厂）能否引入或修改流程/控制或设计因素以在某些阶段防止混药？能否通过修改或
9、流程将机械转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否隔离受污染设备以防止工厂其他部分受到交叉污染？是是是是否否否否能否达到某些阶段的清洁标准？能否引入或修改流程/控制或设计因素以防止混药？能否通过修改或流程将机械转移控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移控制到安全的预定水平？是是是是否否否否获得接受标准（ADE，清洁等）普通毒理/临床数据能否进行清洁以达到要求标准？是否有流程、控制和工厂设计以防止混药？是否将机械转移控制到了安全的预定水平？是否将空气转移控制到安全的预定水平？有需要专用设施处理产品的特殊要求吗？是否是是是是图
10、2. GMP关注点的逻辑图为了能在投资项目和评定/验证时间线上更好的应用该图表，尤其是在遵从国际流程（3-P7-(现版本)-MO 生产基地，工厂、设备和系统的评定）的相关工厂，可以以图3为例。在项目的初期 调整阶段，收集产品和工艺信息后，可采用逻辑图进行第一次的高水平评估。在概念设计阶段，产品范围、清洁制约、设计、厂房布局和设备选择均需考虑交叉污染，识别出需进一步研究的问题。之后，需要完成更多细节化的质量风险评估，在验证之前必须要建立最终的设计和控制方法。交叉污染风险的可接受范围会在清洁验证和其他引入控制（针对混药、机械转移和空气转移）的测试中确认完成。与质量风险评估平行的还有SHE(包括IH
11、)的风险评估和文件化。初始执行计划关闭调整项目管理框架控制点验证测试依据设计的质量风险评估工具进行风险评估内容呈列问题识别Risk-MaPP逻辑图Risk-MaPP交叉污染开展SHE计划回顾/更新SHE的风险评估开展SHE风险评估确定SHE措施SHE基准SHE危害分析SHE验证/ 资格验证计划VMP验证策略清洁验证PVPQOQIQQPDQCIA供应商审计PIAPURS项目记录数据如：建筑建设细节设计基础设计概念设计流程程序信息项目产品文件TOR初级TOR图3. PMF/工程项目模型和交叉污染GMP风险评估活动的关系一旦GMP和IH风险评估结束(如果实际上它们并没有使用相同工具同步进行)，推荐对
12、这两个风险评估进行对比和回顾，确保已处理任何冲突和/或制定额外的风险预防、降低措施。例如，在空气流动方向上，GMP和IH可能会有冲突。典型的例子是，从GMP角度，为了防止污染进入生产区域，此区域需为正压；从IH角度，为了保持产品外溢，此区域需为负压。最终的设计和控制途径需要逐步达成一致，并平衡GMP和IH的要求。6.2.1 普通毒理和临床数据GMP和IH的标准均来源于普通毒理和临床数据。需用科学的方法管理风险，清晰的策略评估潜在暴露风险。尽管两者的标准均来源于普通毒理和临床数据，但利用这些数据设定接受极限和控制策略的方法却不一致。理解这些不同之处是十分必要的，同时也应了解混淆两者的可能后果。关
13、于目标群体(产品/工人)与暴露途径的关键区别见表1。表1. GMP和IH不同侧重点的概述观点质量(cGMP)职业卫生(IH)谁/什么被暴露产品工人进入途径产品交叉污染(通过沉降的粉尘或残留的产品X进入/接触产品Y)；患者摄取，IV(通过预期的给药途径)呼吸道；皮肤；粘膜；食道主要暴露机制残留(清洁不到位)；混药(错误的原料)；机械转移(残留从一个物体转移到另一个)；空气转移(空气中的粉尘、产品或设备接触)吸入(沉降的粉尘可再次扬起并被吸入)；皮肤吸收(接触，通过伤口)；粘膜(被污染的工人接触粘膜)；食道摄取风险评估的基本标准清洁极限；日允许暴露量(ADE)职业暴露极限(OEL)6.2.2有需要
14、专用设施处理产品的特殊要求吗？这是逻辑图中GMP章节的第一个问题，见图2。GMP法规可强制要求一个独立的厂房来处理一种特殊的化合物。-内酰胺类的抗生素便是其中的典例，全球多个GMPsEU 5.19(a)章节，EU GMP II部分 4.4章节，US211.42(d)章节均要求有独立的厂房进行这类化合物的生产、处理和包装。国际指南 3-G21-(现版)-M，-内酰胺类的抗生素控制，亦有相同描述。可以自定义不可接受的风险的等级，归入需使用专用设施的额外范畴。包括GMP法规内不强行规定要在独立的厂房进行处理的物质，而对于这些物质的认知确认其潜在的交叉污染的风险远远超过其在多产品厂房进行处理所获得的利
15、益。其他商业因素也可以促成使用单一厂房生产某种特殊产品。GMP侧重点不是选择专用厂房的唯一原因。6.2.3 可接受标准的获得使用多功能车间和设备需了解产品引入的影响和清洁的简易性。此特性基于药理活性成分(API)和辅料的理化性质，以及设备和/或设施的设计及组成材料。决定连续生产的可接受水平的方法参考国际指南8-G2-(现版)-M，车间和设备药理活性成分的清洁和清洁验证。有时候产品的连续生产的安全水平可能无法确定。一些物质可能有毒性，需要专用/单一用途的设备和/或专用部件或车间。关于机械转移和空气转移的评估，ADE值可能非常适用。如果没有阈值存在时，ADE值可作为获得接受标准的额外辅助工具。参见
16、5.4.2.1 气体监测。6.2.4 能否进行清洁以达到要求的标准不同产品之间的清洁需考虑多个因素：1可行性- 能否清洁设备至要求的检测水平？- 能否通过擦拭检测、冲洗样品或两者结合、或目视清洁以及其他方法完成清洁确认？- 分析方法能否达到要求的灵敏度水平？2可操作性- 清场是否具备可执行性？- 清洁操作需要执行哪些内容：如清洁人数的要求，厂房是否需要关闭，操作人员是否有暴露的风险，清洁需使用什么化学剂(环境因素)？3 成本-进行清洁操作需要哪些相关成本？-直接和间接的人力成本有哪些？-车间如果需要停产，产品供应的考虑有哪些？-是否需要昂贵的清洁剂？-是否有高额的废弃物处理费用？仅部分工序容易
17、进行充分清洁是可能的，从而使特定的设备或车间达到清洁验证标准。这就导致了一种复杂的情况，部分设备或部件需要专用，而设备的其他部分或者其他部件可以用于其他产品。如果可能被污染的设备或者单元能被充分隔离，以防止其他的设备或者单元遭受交叉污染，那么一间多产品厂房中包含专用的设备和/或单元也许是可接受的。6.2.5 所有的规程，控制和厂房设计都能避免混药吗?其他因素可能会影响某个产品是否使用专用厂房。需要考虑的因素有以下几条：1）规程/SOP：合适的现场规程，并且易于执行。2）控制：合适的现场控制，例如：自动物料管理系统。3）厂房设计：共享流程和公共区域需要谨慎设计。仅仅针对流程的某一部分来防止混药，
18、可能会导致专用和隔离更受限。6.2.6 机械转移过程中的潜在风险是否在可控范围内?需考虑的因素有：1）流程：密闭式加工能将物料转移过程中产生的风险降到最低。2）规程：合适的现场规程能将转移过程中的风险降到最低， 例如，在(设备)转移出所在区域前就提出变更。3）厂房： 人员，物料和移动设备在厂房中的转移。4）可执行的标准：厂房设施已达到产品生产的标准了吗？ 需要有专业知识吗？在产品生产前，操作人员需要专业培训吗？那些工程和规程控制有效吗?仅仅针对流程的某一部分来防止机械转移中产生的风险，可能会导致专用和隔离更受限。6.2.7 空气传播的潜在风险在可控的安全范围内吗?可能的因素有：1）流程：密闭式
19、加工能将物料扩散到其他环境中的风险降到最低。2）厂房：适当的压差和气流方向可将空气扩散造成的交叉污染风险降到最低(详见国际指南 3-G4-(现版本)-M， 无菌和非无菌药品生产厂房设施要求)。仅仅针对流程的某一部分来防止空气传播产生的风险， 可能会导致更加专用和隔离更受限。6.2.8 不受限的多产品生产厂房此类厂房最具灵活性，并且可以最大程度上达到预期的效果。 应用GMP规范并有效控制交叉污染的风险。多用途的厂房需要建立完善的清洁流程和物流、人流规程。 厂房设施的设计需要满足机械转移和空气传播的要求，从而减少交叉污染，避免产品和生产过程中发生混淆。 6.2.9 有专用设备/部件的多产品生产厂房
20、单一产品在多产品生产厂房的方式：1）一次性设备： 小试产品的生产可能会用到一次性玻璃器皿，试管等。如上所述，玻璃器皿的清洗可能不具备很强的说服力，因此可以使用一次性用品来代替传统容器。2）专用设备：为了满足清洁和防止交叉污染的需要，设备的专用是生产的一个特殊步骤。3）专用部件：在多产品生产的厂房中，为了某个特殊产品的清洁需求，并使其符合相关GMP规范，生产部件的专用是另一个可行的方式。例如：某个难清洁的产品，使用专用生产部件会更具有说服力；类似的，某些需要很多人为操作的工序应当固定在某一个专用的区域，从而将污染转移的风险降到最低。6.2.10 单一产品生产厂房这对于厂房利用来说是最缺乏灵活性的
21、，但这种方式可以保护操作人员，便于清洁并满足GMP规范。厂房专用可以排除厂房生产其他产品产生的风险。对于专用厂房， 也仍然需要评估交叉污染的风险，并且将该评估文件化，这是为了更好的设计和控制厂房完整性，物流以及人流。 不仅仅是生产设施，其他设施，如实验室和带有取样和配料单元的仓库，也应当考虑专用以保证质量。6.3 GMP风险评估执行风险评估需要收集并理解下述信息， 理解现有厂房设施或新厂房设施是相当有必要的， 例如：l 了解将要转移和已存在产品的性质(如：溶解性， 毒性和粒径等)l 平面布局， 流程， 人流， 气流和通风设计等l 设备设计和操作方法l 现有厂房内的控制流程以及对于新设施或新产品
22、的控制l 流程控制（如防止混药，清洁流程和更衣流程等）当某一个或某一系列产品不再在该厂房生产或包装时，该决定或声明需要合适的文件记录。 例如：记录在某一个产品组合或记录在验证策略中，并且也需要记录在工厂的安全性文件中。这些是GMP的关键目标，降低污染风险的要求需记录在相关的用户需求文件中，以确保在确认/验证过程中已包含这些要求。对于已存在的厂房：新引入的产品不能污染现有产品，或被现有产品污染。换句话说，就是不能超出可接受限度。对于新厂房：产品不能在生产中以任何方式被污染或污染其他产品，也不能超过可接受限度。6.3.1 影响评估对于交叉污染，需要考虑以下四个方面，并且要评估其对产品/病人产生的影
23、响。表2 交叉污染产生的方式混药混药是指某个产品的污染超过安全水平，并对其他产品产生影响。混药是主要是由人员错误引起的，如：未严格执行流程，标签信息不全，培训不到位等残留残留的定义是在常用设备使用后，某一产品的物料转到下个产品中。 残留的主要原因是由于不合适的清洁或清洁规程。机械转移这包括物料从一个产品转移到另一个产品的所有过程。如：接触过某个产品的手套被用于其他产品的生产。空气传播指一个产品的物料通过气流传播到另一个产品中。开放的系统发生这类污染的风险最大。技术团队应当在这些领域内运用专业知识做出评估。在评估中，可以使用许多风险评估工具，但在该过程中，应当定义出需要评估的因素(如： 严重性，
24、发生的可能性和可被发现性)。 严重性 - 衡量该风险产生的可能后果，也就是：病人/员工暴露在该污染危害下的严重性 (评级，例如：从未被察觉到致命。)发生的可能性 - 衡量该风险发生的可能性，也就是：这种结果发生的可能性有多大？(评级，例如：从5年内从发生一次到每批发生一次。)可被发现性 - 发现或确定风险存在的能力，也就是：在病人/员工暴露于该风险前被发现的可能性。 (评级，例如：从明显的，可被监控和预警的到不能被发现的)。 在该项中，需要确定参数来定义被发现的可接受等级。风险评估的目的是来描述风险，理解风险发生的可能性 - 即风险的可被发现性并评估其严重性； 然后，制定并执行降低风险的措施。
25、这些评估有助于决定哪类厂房生产哪些产品；这些风险评估需要文件化并经过QA和技术部门批准， 且应当作为项目的常规项进行回顾来确保这些降低风险的措施已被执行。这些项目需要确认所有的风险降低措施在常规业务交接前落实到位。当有超过原先风险评估范围的变更发生时，需要回顾该风险评估。如果没有变更发生，则需要将风险评估回顾作为常规项目来执行，回顾频率需要考虑现有的产品组合。6.4 职业卫生（IH）6.4.1 收集危害信息这是逻辑图中职业卫生部分的第一个问题，参见图4。GMP和IH的标准均来源于普通毒理和临床数据。需用科学的方法管理风险，清晰的策略评估潜在暴露风险。评估工作场所中暴露于空气中的产品通常采用OE
26、L标准。否否否是普通毒理/临床数据收集危害信息例如：基于健康的标准评估暴露的潜在风险暴露风险控制是否充分？危害物质可以被消除或者被替代吗？暴露风险可通过变更工艺来消除吗？否暴露风险可通过选择工艺设备来消除吗？选择合适的工程控制方式来减少暴露风险是是是暴露的风险是否仍然过高？是否紧急恢复需要吗？是提供辅助控制系统，例如：PPE系统，二级系统，三级系统暴露风险受控是以适当的方式消除或替代该危害物安全数据表（SDS），有些国家也称物料安全数据表（MSDS），概述了物料的危害信息。安全数据表的第8部分列出了OEL数据。6.4.2 评估暴露的潜在风险暴露的潜在风险因物料处理方式和设施的不同而不同。该风险
27、包含由危害引起的潜在后果的严重性和发生的可能性。评估暴露的可能性是IH风险管理的关键部分。应考虑如下因素：谁存在暴露的风险？- 一线员工，维修人员，区域内的一般人员，还是取样或分析人员？哪些因素会影响暴露？- 粉尘，液体，密封或是开放操作，员工培训效果如何，是常规还是频繁的任务？暴露的途径是怎样的？- 呼吸、食道摄入、皮肤接触、透皮吸收还是粘膜吸收？暴露在何时最易发生？- 在工艺失败、清洁完成和产品切换时，人员直接干预取样过程中最易发生？IH风险评估需考虑的因素和GMP可能会不同。进行暴露的风险评估时有一些一般性假设可以遵循。例如，手工处理纯的微粉化的API被认为有很高的空气暴露风险；相反的，
28、如果所有操作控制是良好的，外包装行为的暴露是很低的。药片进行内包装时，控制暴露风险的一个关键因素是药片是否已包衣。如果不能确定是否符合OEL，可以借助一些工具来判断。例如，采用成熟技术进行空气浓度监测和个人吸入量测定。职业风险评估中关于表面（擦拭）监测的限度没有明确的定义。尽管测量或者评估一个特定化合物穿透皮肤的能力是可行的，但仍需建立一些必要的假设，来预测表面样品的易变性对结果可信度和最终结论的影响。当确认皮肤暴露是总暴露的最主要因素时，该技术方法对建立行动等级或参考值是有帮助的。表面（擦拭）监测作为评估皮肤暴露风险的方法，其使用指南正在制定中，从而有助于IH监测评估操作人员皮肤暴露的风险。
29、6.4.2.1 空气监测IH常通过监测工作场所的空气，来评估人员因吸入而暴露的潜在风险，并将该监测加入日常项目，以保证员工健康。这会用到如下几点：-适当的经验证的监测和分析方法-职业卫生监测策略-以健康为基础的，用于评估结果的标准，如 OELs通常只会在对人员有潜在暴露风险的房间或设施区域内进行此类空气监测，设计设备和监测分析方法，评估人员在工作场所暴露于空气中的风险。一些国家的官方机构希望并要求从职业卫生的角度出发，对生产特定化合物的工作场所进行定期的空气监测（例如，类固醇/激素的生产场所）。然而，GMP从交叉污染风险管理的角度，并没有要求进行此类空气监测或表面监测。目前，从GMP方面，公司
30、内还未确定空气监测的可接受值。如果使用定量的方法来评估机械转移或空气转移带来的风险的话，需明白这不能与产品交叉污染和病人直接相关联。能否控制房间或设施区域内的污染风险，可通过有效的可测量的物理参数来证实，如压差、空气体积和流向。空气监测技术作为风险评估的方法，在特定工艺、房间或设施区域内，有助于阐明物料和产品是否得到很好的控制。在某些没有法规要求但官方非常希望能确认无超出可接受量物质溢出时（例如，非抗菌素类生产环境中使用已知的阈值监测抗菌素类物质），或需确认战略设计方案时（例如，一个开放式的大空间内有多条包装线时），上述方法是可适用的。在这些情况下，为保证质量需设计一个具体的监测计划。若物料或
31、产品溢出，不管什么水平，作为该计划的一部分，应将监测设备放置于房间或设施外围进行监测。如果该测量系统是用于GMP用途的，可能需经过验证。如果决定将此类IH的空气监测技术作为质量风险分析的一部分，则监测计划需考虑以下方面：l 预先设定空气监测的可接受标准，或行动等级，或参考值，这些均需考虑交叉污染和病人的风险。l 在良好设计的设施外围，物料或粉尘的含量水平是很低的。作为员工保护项目的一部分，相对于正常取样，大面积空气取样监测是非常必要的。6.4.3 暴露风险控制是否充分？为回答此问题，需收集信息，并回顾已有的信息，以帮助判断风险控制是否充分：l 是否有评估物料的经验？ - 有对健康不良影响的报告
32、吗？有建议说物料性质（例如，湿的，结块的，固体的）或工艺（例如，封闭的）的风险是低的吗？有控制不充分的证据吗？例如，在房间内或其它地方发现表面有粉尘堆积现象。l 有可信的量化数据吗？ - 有任何监测数据吗？其它设施是否有相似或相同的工艺操作。l 对于那些在或将在特定设施内生产的特定产品和所采用的工艺，且有可信的监测数据，针对暴露风险还有哪些信息是需要知道的？当需要执行控制措施时，应对控制措施进行分级，是消除，转化或变更工艺？由于法规的限制，已有产品很难进行工艺或处方的变更。如果尽早的在产品开发阶段就考虑采用此方法，就有机会减少暴露的风险。适当的采用工程控制系统，并考虑成本、可行性、工程因素、可
33、清洁性和失效操作模式等因素，即控制措施失败时应采取什么措施。需考虑将暴露风险的知识转化为工程控制的性能要求。采取的控制措施应与风险级别相称，并考虑生产工艺的所有需求。工程安全保护技术至关重要。设计良好的密封系统可以降低交叉污染的风险，鼓励使用高标准的操作规程，这将有益于管理GMP和IH的风险。决策必须考虑成本因素，成本最高不一定最好，只要能满足预定的目标即可。应开展涉及相关成本的回顾。工程控制设备不应影响工艺的完成，如限制手工访问。6.4.4 暴露的风险是否仍然过高？已选择工程控制等方式控制暴露的风险，若该风险仍在不可接受的范围内会如何？如果一次密封系统不能有效降低风险到一个可接受的水平，需考
34、虑使用二次密封系统。需采用各种方法控制个人暴露的风险，而不仅是依赖于佩戴个人防护装备，这是企业标准也是很多国家的法规要求，换句话说，使用个人防护装备是日常操作中采用的最后手段。该原则是合理的且考虑了诸多因素，例如，使用个人防护装备不能阻止污染的传播，使用人在移除个人防护装备时将暴露其中，在工作场所未佩戴个人防护装备的操作人员也存在暴露的风险。6.4.5 需要紧急恢复吗？如果一次密封系统失败会如何？可能的失效模式和发生的频率如何？在任何情况下发生失效时风险均可接受吗？这些因素需在IH和GMP风险评估时考虑。l 需恢复什么，由谁来做，怎么做？l 需要哪些配套基础设施，例如：l 需要提供个人防护装备
35、吗？l 更衣室、沐浴间、储藏室需要配备个人防护装备吗？l 个人防护装备是否需要独立的空气供应?6.4.6 提供辅助控制系统如果物料/暴露不能被消除、替代或控制在源头时，需辅助控制系统。如采用二次个人防护设备，其使用原则应明确并文件化。是否提供辅助控制系统来补充主要的控制措施，以降低暴露风险至可接受的范围内？是否提供辅助控制系统仅适用于紧急情况？尽管个人防护装备的使用是日常操作中的最后手段，但在执行某些任务时，仍然是个合适的选择，例如，非常规性的设备维护，或溢漏时的应急使用。个人防护设备的使用能否达到预期效果取决于是否正确的选择、使用、清洁、保存和维护设备。应对使用人员进行培训。7.安全事项 N
36、A8.变更历史 New9.回顾历史NA10.附录 NATable of contents1.Purpose32.Scope33.Cross-reference Documents34.Definitions and Abbreviations35.Responsibilities46.Guideline47.Safety Concerns78.Change history79.Review History710.Appendices71. PurposeThe purpose of this guideline is to implement the principles of the ISP
37、E Baseline Guide Risk-Based manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP), which describes a scientific risk-based approach to manage the risk of cross-contamination. The aim is to identify the level of the product cross-contamination risk and determine appropriate mitigation for the protection
38、 ofl product qualityl personnelfor, l the construction of new facilities l the modification of existing facilities l the accommodation of products into existing facilities l the externalization of manufacture. This is achieved practically via the following main steps:1) Follow the Logic Diagram (Fig
39、ure 2 and 4) in accommodation decisions and the development of controls. 2) Assess and document the risks of cross contamination and mitigations in place. 3) Test and/or monitor the controls. which will be described in the guideline.2.ScopeThis guideline applies to the entire Product Life cycle, fro
40、m Active Pharmaceutical Ingredient (including intermediates) to formulated and packed products, to assure products (commercial, clinical and development) are appropriately protected from cross-contamination.The focus of this document is on the Good Manufacturing Practice (GMP) requirements that must
41、 be addressed. In addition it also provides clarity to the differences between the GMP and the Industrial Hygiene (IH) aspects and the control of exposure to manufacturing personnel.The principles in this guideline should be considered during the selection and ongoing assessment of contractors and v
42、endors.3.Cross-reference Documents3-G34-X-M Risk-Based Approach to managing Cross-Contamination in Multi-Product Facilities4.Definitions and AbbreviationsAll terms employed throughout this document are used in accordance with the definitions given in the Glossary. Glossary terms that are key to the
43、understanding of this document are listed below.4.1 Global Definitions (Glossary) The following terms can be found in the Global Glossary.4.1.1 API4.1.2 Acceptable Daily Exposure (ADE) 4.1.3 Beta-Lactams4.1.4 Cleaning Validation4.1.5 Closed Process 4.1.6 Containment4.1.7 Equipment4.1.8 Facility4.1.9
44、 GMP 4.1.10 Harm 4.1.11 Hazard 4.1.12 Local Exhaust/Extract System 4.1.13 Occupational Exposure Limit (OEL) 4.1.14 Occupational (Industrial) Hygiene4.1.15 Risk Assessment 4.1.16 Sensitiser4.1.17 Toxicity 4.2 Document-specific Definitions.4.2.1 Risk The combination of the severity of the potential co
45、nsequences arising from a hazard (or combination of hazards) and the likelihood that those consequences will be realised.5.Responsibilities5.1 Operations and Pharmaceutical Development Sites, including QALocal management are responsible for ensuring the risks of cross contamination of products are identified and addressed through suitable local procedures.5.2 Global External Sourcing (GES)GES are responsible for ensuring the principles of this guideline are implemen
