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1、Incretin based therapy: whats new?走进基于肠促胰素治疗的新时代,世界范围内糖尿病防治形势依然严峻,International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th edition. 2013,1.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志.2010(11);增刊2:1-56 2.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 3. online version of IDF Diabetes Atlas: www.idf.org/diabetesatlas,2013 最新IDF糖尿病地
2、图：中国糖尿病患者近1亿！,中国2型糖尿病患病率不断上升,糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.1%,驱动医生降糖药物选择的关键因素,Source: Novo Nordisk sponsored market research, conducted by Interbrand Health. January 6, 2012,全球医生的降糖药物处方的主要驱动因素,降低HbA1c的能力安全性高能够提供体重降低的获益低血糖事件发生少药物进入报销范围性价比高使用简便改善细胞功能患者依从性延缓增加药物治疗的时间减少心血管风险/血压患者的正向反馈患者的喜好几乎不需要提供患者支持,新型糖尿病
3、治疗药物不断涌现肠促胰素类药物问世,2000,1960,GLP-1被发现,发现exendin-4,1930,1980,1970,1990,发展为治疗2型糖尿病药物,定义促胰素,确定促胰岛素分泌的效应,命名肠-胰岛轴,肠促胰素及肠胰岛轴进一步被定义,肠促胰素治疗临床药物获批*上市,2009,1987,2012,GLP-1发现25周年,基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年,当前及未来上市的肠促胰素产品(中国),诺和力利拉鲁肽NN,展望肠促胰素治疗领域的未来,GLP-1受体激动剂在指南中获得更多的肯定,人们对GLP-1类药物逐渐熟悉,各国际指南充分肯定肠促胰素在T2DM治疗中的地位,未来全球拥有极为
4、丰富的肠促胰素药物选择,关于肠促胰素类药物胰腺安全性的争议日趋明朗FDA & EMA最新声明,GLP-1RA与DPP-4i都是二甲双胍之后的治疗选择,DPP-4i, 二肽激肽酶-4抑制剂; GLP-1RA, GLP-1受体激动剂; SU, 话磺脲类; TZD, 噻唑婉二酮类,Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;55:15771596,GLP-1受体激动剂在降糖之外具有更多有益作用,胰岛素分泌1,2胰岛素生物合成1,2 细胞葡萄糖敏感性2胰高糖素分泌2,CV, 心血管 GLP-1RA, GLP-1受体激动剂; T2DM, 2型糖尿病1. Vilsbll T
5、132:21312157,心血管功能,血糖管理,体重下降,延缓胃排空1,2饱腹感1,2食物摄入1,2,动物模型的心肌功能和存活率1,2改善心血管危险因素的生物标志物1,2收缩压1,2013 AACE ：进一步推荐GLP-1 RA作为仅次于二甲双胍的首要选择,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,热点话题：GLP-1受体激动剂都一样吗？GLP-1RA间的差异会带来什么影响？,不同GLP-RA产品结构及研发原理的差异,Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(
6、12):728-42,基于结构的GLP-1受体激动剂分类,DPP-4抑制剂,基于人GLP-1结构,结构差异决定其免疫原性不同：利拉鲁肽引起的抗体发生率更低,1.Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；2. Christensen et al. IDrugs 2009;12:50313; 3.Ratner et al. Diabet Med 2010;27:102432,抗体产生对个体HbA1C下降及耐受性的影响,低滴度抗体的形成对降低HbA1C影响不大产生高滴度抗体的个体，HbA1C患者改善效果略差,L
7、iraglutide SPC；Exenatide SPC；Diabetes Care 2005；28：1092,DPP-4抑制剂,长效GLP-1受体激动剂,基于药代动力学的GLP-1受体激动剂分类,2型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽单次给药的药代动力学,1.Calara et al. Clin Pharm Ther 2004; 2.Kolterman et al. Am J Health Syst Pharm 2005; 3.Copley et al. Curr Drug Metab 2006; 4.Linnebjerg et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 5.EM
8、A Assessment report for Byetta 2010; 6. Distiller et al. ADA 2008; 7.Liu et al. ADA 2008; 8.Becker et al ADA 2010,平均值+标准差 *艾塞那肽校正了分布容积的生物利用度利司那肽很可能未校正生物利用度,注射后时间 (分钟),血浆浓度 (pg/ml),利拉鲁肽的药代动力学(皮下给药，一天1次),Diabetologia. 2002 Feb;45(2):195-202; 2. Diabetes Care. 2002 Aug;25(8):1398-404; 3.Jacobsen et al.
9、 Br J Clin Pharmacol 2009; 4. Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000,根据单独个体30个数据点的模型拟合; 箭头代表给药; 个体曲线: 3次给药后达到“稳态”;*校正了分布容积的生物利用度,药代动力学延长的原因自聚作用 (从注射部位缓慢吸收)与白蛋白结合 (仅 1-2%的利拉鲁肽以游离肽形式存在于循环中)对DPP-4的酶解作用稳定,药代动力学情况 给药： 0.6-1.8 mg 一天1次 Cmax4,500 pM (单次给药) Tmax=9-12 小时 Vz/F*=11-17 升 T=11-13 小时 非单一器官清除 利拉鲁肽不经
10、尿液或粪便排泄；在体内完全降解,2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下给药的药代动力学,Drucker et al. The Lancet 2008; Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74,几何平均值第25-75百分位数范围*校正了分布容积的生物利用度,药代动力学情况 给药： 2 mg 一周1次 Cmax(0-48h)50 pg/ml (单次给药) Tmax(0-48h)=2.1-5.1 hrs (单次给药) Vz/F*=28 升 T24 小时 肾小球滤过 在肾小管重吸收和以蛋白水解的方式降解,不同GLP-1 RA药代动力学的差异,BID, 一天2次；
11、OW, 一周1次,1.Byetta Summary of Product Characteristics, July 20122.Christensen et al. IDrugs 2009;12:503133.Victoza Summary of Product Characteristics, November 20124.Barrington et al. Diabetes Obes Metab2011;13:4348 5.Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:4985056.Matthews et al. J Clin Endo Metab 2
12、008;93:4810177.Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:6574,GLP-1RA根据药代动力学特点分为短效和持续作用两种,Knop F. Oral presentation. 2012 ADA,药代动力学的差异决定药物作用时间及注射时间的不同利拉鲁肽有效作用长达24小时,Diabetes Care. 2009 Oct;32(10):1880-6,不同GLP-1 RA延缓胃排空作用的差异,Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60(5):1561-5.,持续的GLP-1刺激可能导致胃排空减慢的快速耐受,LEAD-
13、6研究：利拉鲁肽恶心发生率明显低于艾塞那肽,利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短,图中数据是指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群); 第26周全人群变化值的估计治疗间差异* p0.0001,1.Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6)。,长短效GLP-1RA的效应机制略有差异,Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42,直接作用间接作用,目前已完成的GLP-1RA间“头对头”比较的研究(疗效与安全性),一项为期4周的2期重复给药研究对比利拉鲁肽和利司西拉肽:试验设计,Kapitza et al. D
14、iabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.,筛选标准: 2型糖尿病 HbA1c 6.59.0% 二甲双胍 (1.5 克/天),利拉鲁肽 VS 利司那肽 24小时血糖水平的改善,*末次给药24小时后利拉鲁肽组FBG下降更明显 (-0.34 vs. -1.30 mmol/L),*p0.0001,Kapitza et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.,利拉鲁肽 VS 利司那肽 试验28天临床效应比较,患者的比例(%),Kapitza et al. Diabetes, O
15、besity and Metabolism 15: 642649, 2013.,*,*,#,*P0.01#P0.0001,T2DM (二甲双胍和/或磺脲类治疗失效),利拉鲁肽 vs. 利司那肽,长短效GLP-1RA临床效应比较：(DURATION-1 20周),*14周时对部分患者进行标准餐试验,T2DM (未用药、单药和联合用药失效),艾塞那肽 OW vs. 艾塞那肽 BID,Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1240-50,长短效GLP-1RA临床效应比较：(DURATION-5 24周),Blevins et al. J Clin Endocrinol Metab
16、. 2011 May;96(5):1301-10,T2DM (未用药、单药和联合用药失效),艾塞那肽 OW vs. 艾塞那肽 BID,长短效GLP-1RA临床效应比较：(LEAD-6 26周),患者的比例(%),T2DM (二甲双胍和/或磺脲类治疗失效),利拉鲁肽 vs. 艾塞那肽 BID,利拉鲁肽的轻度低血糖发生更少 (1.9 vs. 2.6 次事件/患者/年, P=0.01),艾塞那肽 BID (vs. 利拉鲁肽)降低早餐后和晚餐后PPG更显著: 1.33 mM 和1.01 mM,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6);,LEAD-6
17、：艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步改善,均值 (2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,1. Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); 2. Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),0,HbA1c目标值,7.21%,6.9%,p0.0001,治疗时间 (周),HbA1c的变化 (%),LEAD-6：艾塞那肽转换为利拉鲁肽后体重继续下降,1. Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD
18、-6); 2. Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),均值 (2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,0,时间(周),体重(kg),长效与短效GLP-1RA比较小结降糖效应,Juris J. Meier， Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42;,长效与短效GLP-1RA比较小结减重效应,Physiology (Bethesda). 2014 Mar;29(2):108-21,长效与短效GLP-1RA比较小结其他效应,Juris J. Meier，
19、 Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42,展望肠促胰素治疗领域的未来,GLP-1受体激动剂在指南中获得更多的肯定,人们对GLP-1类药物逐渐熟悉,各国际指南充分肯定肠促胰素在T2DM治疗中的地位,未来全球拥有极为丰富的肠促胰素药物选择,关于肠促胰素类药物胰腺安全性的争议日趋明朗FDA & EMA最新声明,迄今，已批准上市的肠促胰素类药物,N Engl J Med 2014;370:794-7. DOI: 10.1056/NEJMp1314078,“安全性”是新上市药物需要重点关注的问题,Pancreatic Safety of Incretin-Ba
20、sed Drugs FDA and EMA Assessment,Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014; 370(9):794-7.,FDA和EMA对肠促胰素的毒理学数据、临床试验数据以及流行病学数据进行重新分析，对其安全性进行评价,评估肠促胰素治疗的胰腺安全性FDA/EMA最新评估报告,NJEM. 370(9):794-797, 2014,毒理学研究未发现存在因果关系FDA 评估了在健康动物中进行的超过250个的毒理学研究，未发现胰腺毒性、胰腺炎或胰腺癌FDA 评估了3项已完成的在糖尿病动物中进行的独立性研究，未发现与治疗相关的胰腺不良反应FDA 评估了艾塞那
21、肽在非糖尿病和糖尿病动物模型中进行的试验，未发现药物相关胰腺损伤,FDA和EMA评估的结果：基于以下的证据不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论,临床试验数据未发现存在因果关系FDA 评估了200多个研究，EMA对欧洲市场的所有肠促胰素临床试验进行分析，不能确定其因果关系SAVOR及EXAMINE研究未发现肠促胰素与胰腺炎/胰腺肿瘤存在因果关系,观察性研究未得出一致性结果可能与方法学缺陷有关，包括统计效能不足及混杂因素控制不充分有关,NJEM. 370(9):794-797, 2014,FDA和EMA均认为:关于肠促胰素类药物与胰腺炎及胰腺癌因果关系，近期文献和媒体的报告与目前的数
22、据并不一致。FDA和EMA未达成关于其因果关系的最终结论。虽然审查的全部数据令人放心，但是仍需要进一步的研究加以证实FDA和EMA认为目前的数据已在药品信息和药品说明书中得到充分反映。,结论,NJEM. 370(9):794-797, 2014,GLP-1受体激动剂降糖及降糖外的获益使其拥有广阔的应用前景2013年AACE指南推荐GLP-1 受体激动剂作为仅次于二甲双胍的首要选择GLP-1 受体激动剂结构的差异决定其免疫原性的不同“基于人GLP-1结构”的GLP-1受体激动剂引起的抗体发生率更低，注射部位的反应更少GLP-1受体激动剂基于药代动力学的差异可分为长效和短效，其效应机制及疗效、安全性同样存在差异短效：餐后血糖控制略优；长效：空腹血糖及总体控糖效果略优长效：胃肠道反应发生略少，且能快速适应获得缓解长效的注射时间与进餐时间无关，更为灵活两者对体重及血压的改善效果无显著差异FDA/EMA最新评估报告：不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论,总结,
