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1、第三章 解热镇痛抗炎药,定义 是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药不同，故称为NSAIDS。,解热镇痛抗炎药,（一）解热作用,【特点】1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。2.作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎、抗风湿 作用。,发热 丘脑下部体温调节中枢通过对产热和散热两个过程的精细调节，使体温维持于相对恒定水平，之所以发热是由于外热原(微生物、内毒素等)进入机
2、体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移（提高到37以上），这时产热增加，散热减少体温。,3.机理：抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,发热是机体的一种防御反应，热型也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。,图16-1 解热镇痛药的解热机制,(二）镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，
3、无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。,疼痛,（三）抗炎、抗风湿作用,除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。,机理 抑制环加氧酶（COX）PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,近年来发现COX有两种同工酶，简称COX1与COX2，两者为同分异构体。 COX1存在于血管、胃、肠、肾、血小板等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。 COX2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。,解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。,非甾体抗炎药的胃肠
4、道等不良反应，主要是抑制COX1造成的，对COX1抑制作用越强，导致的不良反应越大。而对COX2的抑制，才是环加氧酶抑制剂产生抗炎作用的原因。对COX2的抑制作用越强，其抗炎镇痛效果越显著，故优先选择性COX2抑制剂类的非甾体抗炎药，是当前抗炎治疗的新导向。,二、分类：,1. 水杨酸类，如阿司匹林；2. 苯胺类，如扑热息痛；3. 吡唑酮类，如保泰松；4. 其他有机酸类，如吲哚美辛、萘丁美酮；,按对环加氧酶的选择性，可分为,1.非选择性环加氧酶抑制剂2.选择性诱导型环加氧酶抑制剂,按化学结构可分为,一、水杨酸类,乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）,【体内过程】,1.PO易吸收，其吸收度和溶解
5、度与胃肠pH有关。与血浆蛋白结合率高达80%90%。 2. 主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；,非选择性环加氧酶抑制剂,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,3.可通过血脑屏障及胎盘屏障；4.尿液的pH变化对其排泄影响大。,【药理作用】,1.解热、镇痛,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。,抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇
6、痛用量大12 倍。,2抗炎抗风湿,3抗血栓形成（小剂量）,机理 抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。 主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制 图解,阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2 是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。 故防止血栓形成宜采用小剂量（40-80mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。,【不良反应】,1. 胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。,原因：口服可直接刺激胃粘
7、膜；血浓度高则兴奋 CTZ；抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,2. 凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。故AD治疗无效。,4瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。,5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重
8、者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。,停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。,1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,【药物相互作用】,3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,二、其他解热镇痛抗炎药苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、灭酸类、丙酸类及昔康类等。,虽然结构各异，但作用机制均与抑制PG 合成有关。均具有解热镇痛作用，而抗炎作用以吲哚美辛较强，一些有机酸的抗炎作用中等，苯胺类
9、无抗炎作用。 可用于解热，消除各种慢性钝痛，治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大，已不单用。,（一）苯胺类,特点 1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱， 常用于感冒发热、头痛等；,3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小； 4.过量（成人1次1015g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死；,（二）乙酸类,吲哚美辛（消炎痛Indomethacin）,特点 1.为最强的PG合成酶抑抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用；,2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效
10、； 3.不良反应多(胃肠反应、CNS、造血系统),4.用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。对骨关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热均有效。,1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,2.对胃肠道刺激小，病人易耐受3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,（三）芳基丙酸类,布洛芬（Ibuprofen）,（四）吡唑酮类,保泰松及羟基保泰松,特点：1. 抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2. 促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；3. 毒性大，不良反应多，已少用。,（五）苯丙噻嗪类,1. 镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，为强效、长效抗
11、炎镇痛药2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.,吡罗昔康（炎痛喜康）,应用注意,1. 本类药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。2. 有过敏史的患者慎用。3. 不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。4. 冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量(50mg)。,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,选择性诱导环加氧酶抑制剂,罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板
12、聚集。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。,罗非昔布,塞来昔布(celecoxib)具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。,塞来昔布,尼美舒利（nimesulide）是一种新型非甾体抗炎药。具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强，副作用较小。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。,尼美舒利,奈丁美酮,奈丁美酮是乙酸类药物，属前体药物，在体内生成活性产物6-甲基萘乙酸后才起到抑制环加氧酶作用的。其对COX-2的选择性强，故不良反应少而轻。由于其t1/2 为24h，故又是一个长效的非甾体抗炎药，每天只需服药一次。,谢谢！,
