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1、地 中 海 贫 血 Thalassemia,吴 洁 丽,一、定义,地中海贫血(海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血):由于遗传性珠蛋白基因缺陷(突变、缺失等)引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成,因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持,同时正常成人型Hb(HbA:2 2)合成降低的一种遗传性血红蛋白病。,二、历史回顾,1925年,意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊,Cooley将其称之为“地中海贫血”(mediterranean anemia)。,1932年,Whip
2、ple和Brasford借用希腊语thalassa(, 意为“海洋”)将地中海贫血定义为海洋性贫血 (Thalassemia)。1940年,美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者,指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传,有纯合子与杂合子之分。在我国,长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.,三、地中海贫血的分布,地中海沿岸国家:如意大利、希腊、塞浦路斯。非洲:主要在北非国家,阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部亚洲:中东国家(沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克)、中国、东南亚各国(印度、巴基斯坦、泰国、印度
3、尼西亚、马来西亚等)。中国:长江以南省份,尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。,不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率:在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中,-地中海贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛地贫基因携带率约为1/8,夫妇双方均为携带者机率1/64,重型 地贫发生率为1/258。希腊7.0%, 塞浦路斯15.0%。 东南亚:印度3.7%,巴基斯坦4.0%,泰国4.8%。中国:云南4.8%、四川2.37%, 贵州2.21%, 福建1.83%,广西1.52%、广东:1.08%。,四、Hb的结构和功能,结构: Hb =血红素 + 珠蛋白 血红素=原卟啉 + Fe+ 珠
4、蛋白=1对 类 肽链 + 1对非类 肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子,构 成一个血红蛋白单体,血红蛋白是由两种(类 和非类)共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。功能:携带O2和CO2,血红蛋白结构示意图,珠蛋白肽链基因,人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的,不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类: 类肽链: 基因定位于16号染色体 、 非类肽链:基因定位于11号染色体 , ,血红蛋白种类: 成人Hb:HbA:2 2 HbA2:2 2 胎儿Hb:HbF:2 2 胚胎Hb: Gower1 :2 2 Gower2:2 2 Potland
5、:2 2,- 6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,正常人血红蛋白组成的演变,血红蛋白 肽链组成 合成部位 出现时间胚胎 Hb Gower1 2 2 卵黄囊 胚胎56周 Hb Gower2 2 2 卵黄囊 胚胎413周 Hb Potland 2 2 卵黄囊 胚胎56周胎儿 Hb F 22 肝 胎儿全程
6、生后25周成人 Hb A 2 2 骨髓 胚胎 9 周以后终生 Hb A2 22 骨髓 出生后,22,五、地中海贫血的分型,、和肽链见于成人正常的HbHbA( 22);HbA2( 2 2)根据肽链合成障碍的不同,将地中海贫血分为 -地贫; -地贫; -地贫; -地贫.基因缺陷 -地贫主要由基因的缺失(deletion)引起 地贫则主要由基因的点突变所致。,六、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对过多,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb的生物合成降低- -贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC,RBC被破坏 无效造血和溶血,骨髓造
7、血代偿性增强,肠道铁吸收增加,输血- -继发性铁负荷增多症,-地 中 海 贫 血,定义: -珠蛋白基因缺失导致链合成障碍(减少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。分型:根据珠蛋白基因缺失程度的不同,分成4种类型: Hb Barts 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型地中海贫血 静止型地中海贫血,分子生物学特征 珠蛋白基因位于16号染色体上。每条16号染色体上有2个珠蛋白基因,一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。 0地贫:一条染色体上2个基因都缺失。 +地贫:一条染色体上只1个基因缺失,另1个正常。,-地中海贫血基因型, 链基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 状 态 / 0/ 0 地中海贫
8、血纯合子 Hb Barts胎儿水肿 / 0 地贫/ + 地贫杂合子 HbH病 / 0 地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血 / + 地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血 / + 地中海贫血杂合子 静止型地中海贫血 / 正 常 无 ,-地贫病理生理,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,胎儿期:肽链相对过多Hb Barts (4),与非肽链合成之间的平衡异常,过剩的非肽链形成异常Hb,正常Hb生物合成降低,HbH沉积于RBC形成包涵体 溶血,生后:链相对过多 HbH( 4),宫内缺氧、水肿、死胎,造血代偿性增强,肝脾肿大、骨骼病变,贫血,肠道铁吸收增加,输血- -继发性铁负荷增多症,临床表现,H
9、b Barts胎儿水肿 (重型 地贫)发病机理缺失4个肽链基因, 链完全不能合成。胎儿期合成的 链因缺乏 链,不能形成HbF ( 2 2 ),大量的 链聚合成Hb Barts (4)。Hb Barts与氧亲和力高,造成胎儿组织严重缺氧。Hb Barts结构不稳定,以致红细胞寿命缩短,发生溶血性贫血,胎儿发育不良。,临床表现早产、死产或生后不久死亡。严重贫血(苍白)、可有黄疸,肝、脾肿大。心脏扩大,水肿、胸腔、心包、腹腔积液。低体重、发育不良。实验室检查小细胞低色素贫血,有核红细胞和网织红细胞明显升高红细胞渗透脆性明显降低Hb电泳:大量Hb brats、少量 HbH, 无 HbA、 HbF,-
10、6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,HbH病(中间型),发病机理3个肽链基因缺失或缺陷,仅有少量 链合成。胎儿期少量链与 链形成HbF ( 2 2 ) ,故能存活至出生。出生后随年龄增长,链合成迅速增加,由于链合成不足,仅有少量的HbA(2 2), 过剩的链聚合成HbH(4).HbH与氧亲和力高,失
11、去运氧功能,导致组织缺氧。HbH结构不稳定,易变性形成包涵体,红细胞变僵硬,变形能力差,不能通过脾窦,致红细胞寿命缩短,发生溶血性贫血。,临床表现出生时一般无明显症状,肝脾不肿大,但红细胞形态异常.多在婴儿期以后出现溶血性贫血,一般为轻中度贫血,肝、脾肿大,以脾大为主。可出现黄疸,胆结石。继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。年龄较大患者可以出现类似 -地贫的特殊面容。,实验室检查血象:小细胞低色素贫血,网织红细胞升高骨髓象:增生性贫血骨髓象红细胞渗透脆性降低Heinz小体(变性珠蛋白小体)(+) 异丙醇试验(+)。Hb电泳: 初生: Hb Barts约25%, HbH很少 随年龄增长:
12、 Hb Barts , HbH 。 年长儿: Hb Barts 微量, HbH 0.0240.44,- 6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,标准型地中海贫血(Standard thalassemia),发病机理 2个肽链基因缺失( 0 地中海贫血杂合子 , + 地中海贫血纯合子), 链合成仍有相当数
13、量。临床表现 临床无症状或症状轻微,无或仅有轻度贫血和血常规改变,易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低变性珠蛋白小体阳性脐血Barts含量 (0.0340.14),生后6月时完全消失。 HbA2和HbF正常或稍低,静止型地中海贫血(Silent thalassemia ),发病机理 只缺乏1个肽链基因, 链合成轻微受影响。临床表现 没有任何临床症状及血常规改变,仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现(脐血中有少量13%HbBarts)。, 地 中 海 贫 血,分子生物学特征,0 地贫: 基因突变导致链完全不能合成。+ 地贫: 基因突变导致链部分不能合成
14、。点突变编码区的移码突变、起始密码突变: 形成无功能mRNA,不能合成正常链,产生0地贫。非编码区突变:影响mRNA的剪切加工过程,形成异常mRNA ,不能合成正常链或合成减少,导致0或+ 地贫。影响转录的突变:使转录速率降低,mRNA生成减少,产生+地贫。,珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失,产生0地贫。由于、 、 基因连锁在一起,根据基因缺失长短的不同,产生 、 地贫。,基因的突变已发现有100多种,国内已报道28种,常见有6种:41-42(-TCTT):占45%,缺失4个硷基,造成框架突变,使终止密码提前出现,几乎无-链合成( 0地贫)IVS-II 654(C T):约占24%,内含子II中6
15、54位点C T硷基替换,导致潜在拼接位点活化,mRNA加工异常,不能翻译成正常的链( 0地贫)。17(A T):约占14%,导致终止密码TAG形成,链不能合成( 0地贫)。,TATA盒-28(A T):约9%,突变位于起始位点上游的启动子TATA盒,使转录效率降低,mRNA生成量减少(+地贫)。71-72(+A):约2%,在71和72位插入1个硷基A,造成阅读框架改变, mRNA不能翻译为正常链( 0地贫)。26(G A):占2%,链26密码子由G变A(HbE),影响了mRNA加工,E mRNA合成减少, 链减少(+地贫)。,地中海贫血基因型,基因型 基因型描述 疾病0/ 0 0地贫纯合子 重
16、型地贫0/ + 0地贫和+地贫双重杂合子 重型地贫+/ + +地贫纯合子 中间型地贫0/ 0地贫杂合子 轻型地贫+/ +地贫杂合子 轻型地贫/ 正 常 正常人, -地贫病理生理,-珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,HbF比例显著增高, HbA2增高,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb A生物合成降低,溶血(原位、外周),多余的链形成包涵体沉积于RBC,缺氧,骨髓造血和髓外造血代偿性增强-骨骼病变、肝脾肿大,贫血,肠道铁吸收增加,反复输血- -继发性铁负荷增多症,地贫发病机理,珠蛋白基因缺陷, 链合成减少或不能合成, 、 链合成代偿性增加, HbF(2 2) 、HbA2 (2 2) 升
17、高。过剩的链在红细胞内沉淀形成包涵体,使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏,产生无效红细胞生成(原位溶血)。含有包涵体的红细胞进入血液循环,在脾脏破坏, 产生溶血性贫血。溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进,骨骼改变和肝、脾肿大。溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。,重型地中海贫血( Thalassemia major) 或 Cooly anemia,临床表现0地贫纯合子或0 / +地贫杂合子出生时正常,半岁左右(312月)发病慢性进行性贫血:苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。肝脾进行性肿大。特殊外貌铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状,心衰为主要致死原因。,实验室检查血象: Hb0.4),Hb
18、A2正常。X-ray:内、外板变薄,髓腔增宽,骨小梁增粗(竖发征)预后 需要终生输血,如不治疗,多于5岁前死亡。,中间型地中海贫血( Thalassemia intermedia)临床表现 +地贫纯合子 介于轻型和重型之间,中度贫血,肝、脾轻中度 肿大,可有黄疸,骨骼改变轻。实验室检查 血象:小细胞低色素贫血 骨髓象:增生性贫血骨髓象 红细胞脆性降低 HbF升高( 0.40.8),HbA2正常或升高预后 可能需要输血,病人可活至成年甚至老年。,轻型地中海贫血( thalassemia minor),临床表现 0地贫杂合子(0/ )、 +地贫杂合子( +/ ) 无症状或仅有轻度贫血,可有轻度脾大
19、。 多在家系调查时发现。实验室检查 红细胞形态正常或轻度改变, 红细胞脆性正常或降低 HbA2升高(0.0350.06),HbF正常。预后 寿命与正常人相似。,地中海贫血的诊断,家族遗传史典型的临床表现(重型地贫为例)自幼起病(36月)慢性进行性贫血,面色苍白,黄疸肝脾肿大,腹部膨隆地中海贫血面容:颧骨隆起,眼距增宽,鼻梁低平体格发育落后,智力发育迟滞,实验室检查外周血象:小细胞低色素性贫血骨髓象:红系增生极度明显,粒红比例倒置 RBC渗透脆性降低 抗碱血红蛋白HbF的测定 血红蛋白电泳:检测异常Hb条带(HbH)变性珠蛋白小体生成试验,地中海贫血的治疗,治疗原则轻型病例,无须治疗。中型及重型
20、病例(地贫):维持一定Hb浓度,保证患儿正常生长发育,防治铁负荷过重。,输血疗法(Blood Transfusion)适应症:中、重型地贫 ,为替代疗法,但不能根治。低量输血:仅在贫血严重时才输血,维持Hb6070g/L.高量输血:维持Hb100g/L,保证患儿生长发育,减少骨骼损害。采用 成分输血: 输注浓缩红细胞(RBC Concentrate),3ml/kg,提高Hb 10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L,然后1015ml/kg.次,34 周一次,维持Hb90100g/L。危险性:继发性铁负荷增多症:1ml全血含 0.5mg铁。 输血相关性疾病:丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命
21、可接近正常健康人,11岁重度地贫患儿,接受正规高量输血,生长发育接近正常同龄儿童,4岁重度地贫患儿,特殊地贫面容,生长发育障碍,身高仅80公分,去铁治疗适应症:年龄23岁,已接受1020次以上的输血并有铁负荷过重的指征:SF5001000ug/L, TS完全饱和或SI 35.8mmo/L。去铁胺(deferoxamine, DF) 商品名:得斯芬 与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。 指征:SF1000ug/L 用法:2550mg/kg.d,皮下注射12h,57d/w。长期。 2040mg/kg,静点或加入血液中输注。 加用维生素C(200mg/d)促进铁
22、的排泄。,脾切除术年龄: 56岁 适应症:脾亢;巨脾有压迫症状;需输血量明显增加者地贫(HbH病)切脾效果良好,重型 地贫效果差。,异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation),同种异基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation, BMT)脐血干细胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation, CBSCT)外周血干细胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation, PBSCT1998年国内首例脐血干细胞移植治疗重型 地中海贫血获得成功。,基因活化治疗应用化学药物可以增加基因的表达或减少 基因的表达,改善地贫的症状。药物:羟基脲、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷等。,预防,人群普查遗传咨询婚前指导产前诊断(基因分析法),