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1、地中海贫血的诊治,1,地 中 海 贫 血 Thalassemia,一、定义地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。二、名字由来1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”。,2,常见先天缺陷病,以下5种常见先天缺陷病占7000种出生缺
2、陷的25%血红蛋白病的发病率位于第三位 1.先天性心脏病 2.神经血管缺陷 3.血红蛋白病 4.唐氏综合征（先天愚型） 5.G-6-PD缺乏症（蚕豆病）,3,地中海贫血: 常染色体隐性遗传病,地贫患者， 纯合子,4,地中海贫血危害,，、,贫血,骨骼畸形,多脏器损伤,组织供氧不足，功能衰退，危及生命促进机体造血,组织缺氧损伤消化系统过度吸收铁铁过度沉淀引起器官功能衰竭而死亡,骨髓过度造血骨板变薄，骨质疏松,5,地中海贫血分型,地中海贫血,地中海贫血,静止型标准型中间型重型,轻型中间型重型,地中海贫血,地中海贫血,6,地中海贫血的临床类型及特点,轻型（微型）：也可以被称为地贫基因携带者，带有地中海
3、贫血的遗传特性。通常没有明显的症状，过正常的生活，可能出现轻微的贫血症状。一般在调查家族史时被发现。 中间型：由血红蛋白链减少引起，并可导致中度或重度贫血以及一系列并发症，包括骨骼畸形和脾肿大。患者大多可存活至成年。 重型（Cooley贫血症）：导致非常严重甚至致命的贫血症。需要经常输血治疗，但会导致铁负荷过重，需要通过螯合作用的治疗以防患者死于器官衰竭。,7,一、地中海贫血的发病机理,血红蛋白的构成 血红蛋白由血红素和珠蛋白组成，每个珠蛋白含有四条肽链。每条肽链结合一个血红素，构成一个血红蛋白单体，人体血红蛋白分子就是4个Hb单体聚合成四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定
4、的。 由于珠蛋白链的合成在个体发育阶段有规律地演变，因此各种血红蛋白在人体发育的不同阶段，呈现不同的比例。,8,出生,-3,-6,3,6,50,25,HbF（ 22）初生占70%-75%6-12月2%逐渐达成人水平HbA（22）初生占5%-10%6-12月占95%以上HbA2（22）初生1%12个月2%-3%,9,二、地中海贫血发生机制,地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成珠蛋白链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为和地中海贫血两大类，此外还有少见的和地中海贫血。,10,二、地中海贫血的分子机制,常染色体隐性遗传病致病基因：地贫
5、-珠蛋白基因（16p13.3） 地贫-珠蛋白基因（11p15.3）突变纯合子：重型地贫-致死 中间型地贫-致残病理学基础：/ 链比例失衡,11,1. HbE 26（GA）2. HbS 6 （谷缬） 黑人多见，血液粘度升高，血管容易梗阻，红细 胞成镰刀形。心梗、一过性剧痛3. HbC 6 （谷赖） 纯合子表现轻度溶血性贫血伴肝脾肿大4. HbM（遗传性高铁血红蛋白症，常显） 氨基酸的改变影响了铁原子与血红素的结合，铁呈高铁状态，携氧功能下降。 58（组酪） 58（组酪） 63（缬谷） 87（组酪） 92（组酪）,地中海贫血的分子基础 异常血红蛋白病,12,三、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋
6、白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对过多,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb的生物合成降低- -贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏 无效造血和溶血,骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血- -继发性铁负荷增多症,13,地中海贫血发生机制,地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成珠蛋白链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为和地中海贫血两大类，此外还有少见的和地中海贫血。,14,四、地中海贫血的主要类型,地贫由于珠蛋白基因的缺陷导致珠蛋白链合成障碍所引起的溶血性贫血。 人类珠蛋白基因（
7、简称基因）位于16号染色体上，每条16号染色体上各有2个控制珠蛋白链（简称链）合成的基因，分别称为1和2。 在我国南方各省，地贫以基因缺失多见，约占地贫的90-95%，称为缺失型地贫。,15,地中海贫血,非缺失型地贫17种，我国常见有三种：血红蛋白Constant Spring(Hb CS)，是由于基因终止码发生突变，链多出31个氨基酸，Hb CS不稳定，易于降解；血红蛋白Quong Sze(Hb QS)，是由于2基因上一个密码子发生突变，产生的QS影响了血红蛋白四聚体的形成，导致不稳定血红蛋白的产生；多聚腺苷酸（PolyA）信号突变，使链合成减少。,16,地中海贫血,1、静止型地贫：基因型为
8、-/ 临床上无症状，血液生化筛查无法检测到。 2、标准型地贫：基因型为-/或-/- 临床表现可有轻度贫血，血液生化筛查可检测到 3、血红蛋白H病：基因型为-/-。 临床表现为中至重度贫血，个体差异较大，常合并肝、脾肿大。生化筛查可以见到异常血红蛋白带。 4、血红蛋白Barts病（胎儿水肿综合征） 基因型为-/-，胎儿时期形成血红蛋白Barts（4），怀孕后期（6M后）出现胎盘肿大， 胎儿全身性浮肿，常合并胸腔积液和腹水（民间称为“大肚仔”）。往往在孕后期或出生时死亡。,17,地中海贫血,1、轻型地贫：基因型为/或/+临床表现可为轻度贫血，血液生化筛查可检测到2、重型地贫：基因型为/或/+临床表
9、现为：患儿出生时无症状，有些至3-12月开始发病，发育不良，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。,18,地贫的分型,19,地贫的鉴别诊断,地中海贫血是珠蛋白基因缺失或突变，导致、珠蛋白肽链生成合成障碍，进而造成的一种溶血性贫血疾病。缺铁性贫血（IDA）是由于机体铁含量低于正常水平而导致的贫血，与地中海贫血同为小细胞低色素性贫血，在临床检验中有较大的相似性。血液检测的诊断标准：MCV15.5%,MCV80 fl，诊断为IDA。地中海贫血和IDA同为小细胞低色素
10、性贫血，基因诊断和骨髓穿刺血涂片检查结果是诊断鉴别的“金标准”。,20,地中海贫血,由于珠蛋白基因的缺陷导致珠蛋白链合成障碍所引起的溶血性贫血。 人类珠蛋白基因（简称基因）位于11号染色体上，每条11号染色体上有1个控制珠蛋白链（简称链）合成的基因。 完全不能合成链者称为0地贫；能部分合成链者（约为正常者的5-30%）称为+地贫，此外还有0地贫。在我国南方各省，地贫以基因突变多见。 临床分型大致可有4种主要类型：,21,0 地贫： 基因突变导致链完全不能合成。+ 地贫： 基因突变导致链部分不能合成。点突变编码区的移码突变、起始密码突变： 形成无功能mRNA，不能合成正常链，产生0地贫。非编码区
11、突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常mRNA ,不能合成正常链或合成减少，导致0或+ 地贫。影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，产生+地贫。,地贫的分子生物学特征,22,地贫的分类,基因的突变已发现有100多种，国内已报道28种，常见有6种：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成（ 0地贫）IVS-II 654（C T）：约占24%，内含子II中654位点C T硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA加工异常，不能翻译成正常的链（ 0地贫）。17（A T）：约占14%，导致终止密码TAG形成，链不能合成（ 0地贫）
12、。TATA盒-28（A T）：约9%，突变位于起始位点上游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mRNA生成量减少（+地贫）。71-72（+A）：约2%，在71和72位插入1个硷基A，造成阅读框架改变， mRNA不能翻译为正常链（ 0地贫）。26（G A）：占2%，链26密码子由G变A（HbE），影响了mRNA加工，E mRNA合成减少， 链减少（+地贫）。,23, -地贫病理生理,-珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,HbF比例显著增高, HbA2增高,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb A生物合成降低,溶血(原位、外周）,多余的链形成包涵体沉积于RBC,缺氧,骨髓造血和髓外造血代偿性
13、增强-骨骼病变、肝脾肿大,贫血,肠道铁吸收增加，反复输血- -继发性铁负荷增多症,24,地贫发病机理,珠蛋白基因缺陷， 链合成减少或不能合成， 、 链合成代偿性增加， HbF(2 2) 、HbA2 （2 2) 升高。过剩的链在红细胞内沉淀形成包涵体，使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏，产生无效红细胞生成（原位溶血）。含有包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏破坏, 产生溶血性贫血。溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进，骨骼改变和肝、脾肿大。溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。,25,五、一些地贫筛查方法的比较,1、红细胞指数：红细胞平均体积（MCV）是一个常用的指标。80fl以下应疑为地贫，可用A2和
14、HbF测定，判断是否为地贫。 MCV要用到血象自动分析仪，一般基层不易办到。2、红细胞的形态和直径分布曲线：在显微镜下观察包涵体、靶红细胞等形态异常的细胞，由红细胞的直径变化可测出直径分布曲线的异常。由于该方法较为繁琐，工作量大，因此不适合筛查。,26,3、Hb电泳、柱层析和Hb自动分析仪：可筛查各种异常血红蛋白及做A2和HbF的定量检查，对地贫的筛查适用。但分析仪器较为昂贵，且不能同时筛查地中海贫血的遗传方式地贫，所以其使用受到限制。4、红细胞脆性实验：地贫时，红细胞的脆性降低（抗低渗溶解的能力增强），因此可以作为筛查的指标，中山医科大学遗传室建立的“一管法”脆性试验，优点是简便、经济，易在
15、基层推广。5、地贫的基因诊断，一般只用于对筛查出的高风险对象的进一步确诊和产前诊断。,五、一些地贫筛查方法的比较,27,五、一些地贫筛查方法的比较,地贫血象：红细胞着色不足、异形红细胞和骨髓成红血细胞增多症,28,29,六、地中海贫血的治疗,治疗原则轻型病例，无须治疗。中型及重型病例（地贫）：维持一定Hb浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负荷过重。,30,六、地中海贫血的治疗,输血疗法(Blood Transfusion)适应症：中、重型地贫 ，为替代疗法，但不能根治。低量输血：仅在贫血严重时才输血，维持Hb6070g/L.高量输血：维持Hb100g/L，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。采用
16、成分输血： 输注浓缩红细胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高Hb 10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L，然后1015ml/kg.次，34 周一次，维持Hb90100g/L。危险性：继发性铁负荷增多症：1ml全血含 0.5mg铁。 输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命可接近正常健康人,31,六、地中海贫血的治疗,去铁治疗 适应症：年龄23岁,已接受1020次以上的输血并有铁负荷过重的指征：SF5001000ug/L, TS完全饱和或SI 35.8mmo/L。去铁胺（deferoxamine, DF) 商品名：得斯芬 与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从
17、尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。 指征：SF1000ug/L 用法：2550mg/kg.d，皮下注射12h，57d/w。长期。 2040mg/kg，静点或加入血液中输注。 加用维生素C（200mg/d)促进铁的排泄。,32,六、地中海贫血的治疗,脾切除术年龄： 56岁 适应症：脾亢；巨脾有压迫症状；需输血量明显增加者地贫（HbH病）切脾效果良好，重型 地贫效果差。 异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)同种异基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation, BMT)脐血干细胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation, CBSCT)外周血干细胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation, PBSCT1998年国内首例脐血干细胞移植治疗重型 地中海贫血获得成功。基因活化治疗应用化学药物可以增加基因的表达或减少 基因的表达，改善地贫的症状。药物：羟基脲、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷等。,33,七、地中海贫血的预防,人群普查 遗传咨询 婚前指导 产前诊断（基因分析法）,34,感谢您的聆听,THANK YOU FOR YOUR LISTENING,35,
