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1、1、试比较普鲁因、利多卡因、丁卡因的特点（ 包括局麻强度、皮肤黏膜穿透力、毒性、临床应用）2、从上述3个药的局麻强度与毒性比较中你发现了什么？,Review,第11章 镇静催眠药Sedative-hypnotics第13章 抗癫痫药Anti-epileptics,The department of pharmacology：辛志伟,目的和要求,To be master：苯二氮卓类和苯妥英钠的药理作用、临床应用及不良反应To be familial with： 苯巴比妥、硫喷妥钠的药理作用、用途及不良反应；苯巴比妥、地西泮、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的抗癫痫作用及用途。To be known：其
2、他镇静催眠药和抗癫痫药的特点。,Professional terms,Sedative-hypnotics；benzodiazepines，BZ ； diazepam；phenobarbital，luminal； thiopental sodium；Anti-epileptics； phenytoin sodium，dilantin；carbamazepine,第11章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,第1节 概述一、概念 镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统，产生镇静（缓解激动，消除躁动，恢复安静情绪）和近似生理睡眠的药物。 Sedative-hypnotics = Seda
3、tives+Hypnotics二、生理睡眠与药物催眠（一）生理睡眠：时相、过程、生理意义,Go,镇静催眠药 2,（二）药物催眠1、药物对睡眠的影响：诱导、加深、延长时间2、多数药物可缩短REMS反跳依赖性三、镇静催眠药的分类 Benzodiazepines, BZ Barbiturates Others,镇静催眠药 3,第2节 常用药物一、苯二氮卓类（Benzodiazepines）【基本特点】1、抗焦虑作用显著：镇静剂量时即可出现。2、安全性好：大剂量也无麻醉作用； 安全范围大； 依赖性较小。 同类药作用性质一样，但各有侧重。,镇静催眠药 4,【体内过程】吸收：口服吸收快而完全，max 0.
4、5 h1.5 h； 肌注吸收慢而不规则（一般不采用）。分布: 静注能迅速进入脑组织，随后再分布到肌肉、脂肪组织，而使脑内浓度很快降低，故静注显效快，维持时间短。消除: 主经肝代谢，多数药物的代谢物（尤其是N-去甲基代谢物）仍有活性，且消除慢，易蓄积。,Fig.,镇静催眠药 5,【药理作用与临床用途】1、抗焦虑：选择性抑制边缘系统改善焦虑症的紧张、忧虑、恐惧、失眠等症状。用途: 焦虑症：为首选药 （选择性高、安全范围大，作用持久、依赖性小）。 其它神经官能症：尤其是伴焦虑者。,镇静催眠药 6,2、镇静催眠：可明显延长NREMS的第2期，而缩短慢波睡眠（有利减少发生于此期的夜惊或夜游），对REMS
5、影响小，不易引起反跳。用途： 麻醉前给药：消除病人对手术的紧张与恐惧；加强麻醉药作用，减少麻醉药用量。失眠：各种失眠，对焦虑性失眠尤佳，为首选药 。,镇静催眠药 7,3、抗惊厥、抗癫痫：抗惊厥以地西泮、三唑仑为好；抗癫痫以硝西泮、氯硝西泮为强。用途： 惊厥：各种（破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒等引起的）惊厥。癫痫：能抑制癫痫病灶放电向周围脑区的扩散，尤能迅速改善大发作的症状。静注地西泮为控制癫痫持续状态的首选药；对其它癫痫则以硝西泮和氯硝西泮疗效较好。,镇静催眠药 8,4、中枢性肌松：抑制脑干网状结构下行激活系统(治疗量)和脊髓多突触反射（较大量）引起肌松。特点：只降低肌张力，而不影响正常活
6、动，此作用有助于增强全麻药的肌松效果及促进睡眠。用途： 中枢病变(脑血管意外、脊髓损伤等)或局部病变(关节病变、腰肌劳损等)所致的肌强直、肌痉挛。,镇静催眠药 9,5、其它：（1）较大量可引起顺行性短暂记忆缺失，以劳拉西泮较突出。可用作心脏电击复律前用药。（2）较大量或静注过快可抑制肺泡换气功能；抑制心血管而致血压下降、心率减慢。【作用机制】增强GABA的中枢抑制作用 BZs+脑内GABAA-R促进GABA与GABAA-R结合Cl通道开放频率增加 Cl内流突触后膜超极化。,Fig.,镇静催眠药 10,【不良反应】 安全范围大，毒性小。1、常见副作用：嗜睡、头昏、乏力、记忆力下降等，也可引起早醒
7、、易激动、步态不稳、共济失调等，从而影响技巧动作与驾驶安全。老年、从事危险工作者慎用。2、毒性反应：过量或静注过快可致急性中毒：运动失调、语言不清、肌无力、昏迷、呼吸、循环抑制等，但致死者少见。中毒时可用特效解毒药氟马西尼（BZ-R拮抗药）解救。3、过敏：皮疹、白细胞减少等。过敏者禁。,镇静催眠药 11,4、耐受性与依赖性：久用可产生耐受性（与诱导肝药酶有关）和依赖性（戒断症状为：兴奋不安、焦虑、失眠、精神失常等）。故宜短期、间断性使用。【常用药物】,Tab.,镇静催眠药 12,二、巴比妥类（barbiturates)【化学结构】,1,H(R1),H(R2),脲,丙二酸,镇静催眠药 14,【体
8、内过程与分类】吸收: 口服和肌注(钠盐)均易吸收。分布与消除: 能迅速分布于各组织体液中，其进入脑组织的速度主要取决于其脂溶性。脂溶性越高，显效越快；作用持续时间则与再分布及消除有关。硫喷妥钠因能迅速再分布于脂肪及肌肉，故维持时间短；苯巴比妥约30以原形经肾排出（易被重吸收，碱化尿液可促其排泄），故消除慢，维持时间久。分类：,Tab.,镇静催眠药 15,【药理作用与临床应用】 对全身组织均有抑制，以对CNS作用最强。其对CNS的作用有明显的量-效性。1、镇静(1/3催眠量)：可缓解焦虑、紧张、烦躁、恐惧等症状。此剂量时也可产生抗焦虑作用。用途: （1）全麻前给药：解除病人的紧张、恐惧，并增 强
9、麻醉药作用。（2）镇静：解除病人的兴奋、烦躁、紧张、恐惧。,镇静催眠药 16,2、催眠 (催眠量)：可缩短REM易致反跳依赖性。用途：治疗失眠，但已被苯二氮卓类取代。3、抗惊厥（催眠量）：作用强，但过量易致呼吸抑制。用途：小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎、药物等引起的惊厥。常用苯巴比妥钠肌注；危急者可用异戊巴比妥钠。,镇静催眠药 17,4、抗癫痫（小量）：苯巴比妥可选择性抗癫痫（对大发作、精神运动性发作、局限性发作均有效；即能抑制病灶放电，也能阻止放电向周围脑区的扩散）。用途：癫痫大发作或癫痫持续状态（静注）。5、麻醉（接进中毒量）： 硫喷妥钠作用快，持续时间短。其它药显效慢，剂量难控制，
10、一般不用。用途：诱导麻醉、基础麻醉。,镇静催眠药 18,6、其它：（1）加强其它中枢抑制药作用：与解热镇痛药合用以增强其镇痛力。（2）苯巴比妥可诱导药酶加速胆红素代谢，故可用于治疗黄疸。,镇静催眠药 19,【作用机制】 主要抑制多突触反应。减弱易化，增强抑制。1、拟GABA作用：巴比妥类与GABAA-R的巴比妥类结合位点结合，从而直接开放 Cl-通道； 延长Cl-通道开放时间，使胞膜超极化。（此作用不同于苯二氮卓类）2、抑制电压依赖性Na+通道和K+通道抑制神经元高频放电及放电的扩散3、削弱或拮抗谷氨酸（中枢兴奋性递质）的作用，降低中枢兴奋性。,镇静催眠药 20,【不良反应】1、后遗效应：用药
11、后次晨有头晕、困倦、精神不振、定向障碍等，中、短效类较轻。从事危险工作者应注意。2、耐受性、依赖性：久用所致，耐受性（药酶诱导、神经耐受）；依赖性（反跳），戒断症状：失眠、焦虑、震颤、惊厥。成瘾性BZ，应严格控制，避免长期使用，必要时宜与其它药交替使用。3、过敏反应：可致荨麻疹、血管神经性水肿，偶致剥脱性皮炎、粒细胞等。立即停药，抗过敏治疗。,镇静催眠药 21,4、急性中毒：催眠量510倍或静注过速、过量可致：昏迷、呼抑、反射消失、BP，死于呼衰。预防：控制剂量及静注速度；肝、肾功不全者慎用；肺功不全、颅脑损伤、呼吸中枢受抑，支气管哮喘者禁用。 治疗：（1）排毒：高锰酸钾洗胃；Na2SO4导泻
12、（不用MgSO4）；输液并碱化体液及尿液、利尿；必要时血透。,镇静催眠药 22,（2）维持呼吸：清洁呼吸道、人工呼吸 、吸氧，中枢兴奋药（美解眠）（3）其它 ：升压、保温、防感染、防脑水肿。【药物相互作用】 苯巴比妥可诱导肝药酶，加速自身及其它药的代谢，合用时应注意剂量的调整。三、其它镇静催眠药水合氯醛(chloral hydrate)；唑吡坦(zolpiden)；佐匹克隆(zopiclone)；扎来普隆(zaleplon),Tab.,第13章 抗癫痫药 Antiepileptics,第1节 概述一、癫痫简介 病因：先天性脑畸形、颅脑损伤、颅内炎症或脑寄生虫、脑瘤、药物中毒等。病理：发作特点：
13、突然性、短暂性和反复性。临床类型几种最常见的癫痫：,Tab.,Fig.,Tab.,抗癫痫药2,二、抗癫痫药的作用机理1、抑制胞膜对Na+、K+或Ca2+的通透性 阻止病灶放电 稳定神经细胞膜 阻止放电向周围扩散2、增强GABA的功能,抗癫痫药3,第2节 常用药物分类：1、乙酰内脲类：苯妥英钠2、侧链脂肪酸类：丙戊酸钠3、亚芪胺类：卡马西平4、巴比妥类：苯巴比妥、扑米酮5、苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯巴占6、琥珀酰胺类：乙琥胺7、其它：加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯,抗癫痫药4,一、代表药（Representative drug）苯妥英钠（phenytoin sodium，dilanti
14、n）【体内过程】吸收: 口服吸收慢而不规则, 达 Css （1020 g/ml）需6 d10 d。分布: 血浆蛋白结合率为 85%90%消除: 约60%70%经肝代谢;当血药浓度 10 g/ml时，t1/2 将随用量增加而延长。,【药理作用与临床应用】1、抗癫痫：强，为大发作、局限性发作的首选药，静注也可用于持续状态，对精神运动性发作亦有效，但对小发作无效。作用机制：（1）抑制电压依赖性Na+通道（2）阻断L型和N型Ca2+通道 （3）抑制钙调素激酶（减少兴奋性神经 递质释放和由其引起的去极化反应）,稳定神经细胞膜,阻止放电的扩散,抗癫痫药 5,抗癫痫药 6,2、抗外周神经痛：对三叉神经痛效好
15、，对坐骨神经痛、舌咽神经痛亦有一定疗效。3、抗心律失常：对强心甙中毒所致者效好（为首选药），也可用于其它室性过速性心律失常。【不良反应】1、局部刺激：不宜肌注、皮下注射（碱性强），静注可致静脉炎，宜慢50 mg/mim；口服可致恶心、呕吐等，宜饭后服。,抗癫痫药7,2、慢性毒性：久服引起叶酸吸收及代谢障碍巨幼红细胞性贫血。原因为抑制二氢叶酸还原酶，必要时补充四氢叶酸钙；久用牙龈增生（与胶原代谢障碍有关），停药36个月可消失。3、过敏：皮疹、粒细胞减少、再障、肝坏死等，长期用需定期查血象、肝功，发现异常，停药。4、急性中毒：血浓20 g/ml时眩晕、头痛、小脑综合征（眼球震颤、共济失调）；40
16、g/ml可致精神异常、严重昏睡、昏迷，停药可消失。应控制剂量，最好进行血药浓度监测。,抗癫痫药 8,5、其它：（1）诱导药酶，加速维生素D代谢，久用可致低血钙，宜加用维生素D。（2）静注过快，可致低血压，心肌抑制。（3）反跳现象：久用后突然停药，可致癫痫加重或诱发癫痫持续状态，减量、停药宜慢。（4）动物致畸：孕妇慎用,抗癫痫药 9,【药物相互作用】1、苯二氮卓类、保太松、乙酰水杨酸可从血浆蛋白上置换出本品，使血浓2、氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使其血浓3、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平等诱导药酶，使其血浓4、本品诱导肝药酶，可加速自身及多种药物（皮质激素、环孢素、茶碱、口服避孕药、左旋多巴、口服抗凝
17、血药等）。二、其他抗癫痫药,Tab.,Summary,镇静催眠药一、基本特点：均能抑制CNS；均有依赖性；苯二氮卓类有显著抗焦虑作用。二、代表药：苯二氮卓类，具有抗焦虑作用、镇静催眠作用、抗惊厥抗癫痫作用、中枢性肌松作用。特点是抗焦虑作用突出，安全性好（安全范围大，依赖性较小，大量也不产生麻醉作用）。临床应用广泛。 巴比妥类及水合氯醛可产生麻醉作用。,Summary 2,抗癫痫药一、代表药：苯妥英钠，通过抑制钠、钙内流和钾外流；抑制钙调素激酶，从而抑制兴奋性神经递质释放；增强GABA作用而稳定神经细胞及心肌细胞膜。具有抗癫痫、抗中枢性痛症、抗室性心律失常作用。但安全范围较小，用时应监控血药浓度
18、。二、常见癫痫的临床选药：,Tab.,Questions,1、为什么苯二氮卓类药物是目前最常用的镇静催眠药? 2、苯二氮卓类与巴比妥类药物有何异同?,To prepare Lessonsfor Next Class,Chapter 14Drugs Used forPsychiatric Disorders(抗精神失常药),生理睡眠 1,睡眠与觉醒是大脑的两种正常功能状态；睡眠是主动抑制过程。1、睡眠时相,生理睡眠 2,2、睡眠过程： 34次入睡 快动眼睡眠 非快动眼睡眠觉醒 两个时相时间比为1：43、睡眠的生理意义：非快动眼睡眠：促进体力恢复；促进生长。快动眼睡眠：促进智力恢复；促进神经发育,
19、Back,苯二氮卓类的代谢,氯氮卓I）,去甲氯氮卓*（I）,地莫西泮*（L）,地西泮（L）,去甲地西泮*（L）,奥沙西泮*（I）,氟西泮,羟乙基氟西泮（S）,去烷基氟西泮（L）,结合物,肾排泄,三唑仑（S）,-羟代谢物（S）,*=活性代谢物S=t1/26 hI= t1/2 6 h-24 hL= t1/224 h,Back,排出,常用苯二氮卓类药物,Back,GABAA-R复合物模型,组成GABAA-R的亚单位有16种：6种型；3种型；3种型；、和各1种。每个GABAA-R由其中的5个亚单位组成，其中1个，1个，1个为BZ结合位点的基本需要。 GABAA-R上有5个药物结合位点(受点)：GABA(亚基)、BZ(亚基)、巴比妥类、印防已毒素、神经甾体等。 不同脑区GABAA受体的组成亚单位不同，对不同药物的亲和力不同，故同类药中不同药物作用有一定差异。,Back,巴比妥药物分类,Back,其它镇静催眠药,Back,其它镇静催眠药2,上述药因不良反应多而重，现已少用。,Back,癫痫的病理图示,发作,Back,病灶异常放电,其它脑区,抗癫痫药,(一),扩散,癫痫的临床类型,Back,最常见的几种癫痫类型,Back,常用抗癫痫药(),常用抗癫痫药(),Back,抗癫痫药的作用,Back,
