年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计.docx

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1、河南中医学院工艺设计说明书年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计目录第一章 工艺概述2第二章 工艺路线9第三章 工艺流程12第四章 物料衡算17第五章 设备选型19第六章 能量衡算25能量平衡表26第七章 车间工艺平面布置说明27第八章 建厂条件及厂址选择31第九章 经济分析34第一章 工艺概述1.1 胶囊剂胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成；软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中，可用滴制法或压制法制备；肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包

2、衣的颗粒或小丸充填于胶囊制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。胶囊剂一般供口服用，也可供其他部位如直肠、阴道、植入等使用。 胶囊剂的主要特点有：可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、便于识别、携带，使用方便；药物分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短，有较高的生物利用度；不稳定的药物，如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提高稳定性；药物可以不同形态装入胶囊，以适应不同性质药物的吸收和使用；可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂，以满足各种医疗用途的需要。但有些药物不能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。药品标准规定胶囊剂应整洁，

3、不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象，并应无异臭；应按照中国药典进行装量差异、崩解时限、微生物限度及其他项目检查，应符合规定。胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。硬胶囊一般性质量要求（1）硬胶囊内容物的含水量 中国药典2000版规定内容物含水量不得超过9.0。（2）空胶囊的质量 根据GB 1373192，对药用明胶囊的技术要求包括：外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。（3）装量差异 硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者的充填量为最准确。1.2 诺氟沙星的历史1962年Lesher发表

4、第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 。日本于1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药。已在60多个国家、地区批准上市。以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物，是通过抑制DNA旋转酶而作用的广谱抗菌药，其抗菌活性仅为环丙沙星的1/4。1986年10月获FDA批准上市，2000年，希雷公司的产品Noroxin在世界主要医药市场的销售额为1.1亿美元。2001年胶囊产量仍然较大，总产量达46.76亿粒，其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大，占

5、主要生产厂产量的39.28。输液有11家企业生产，产量为656.14万瓶，滴眼液1780.48万支。诺氟沙星是大众化用药，2002年全国重点城市样本医院用药已下降到370万元1。由于上市时间早，其市场风头已早已被后来者盖过。本次进入基药目录的诺氟沙星生产厂家达到数百家，市场分散。米内网-诺氟沙星企业竞争格局显示，2012年诺氟沙星国内销售前三名的企业依次为上海延安药业（14.29%）、天津中央药业（12.48%）及上海中西三维药业（11.67%）。随着我国经济稳步、健康、持续发展，诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快的发展，其生产和消费实现了快速增长，预计未来5年将出现新一轮发展

6、高峰。通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来的发展趋势的分析认为，国内生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度，可采取引进或合作开发的方式尽快解决有关技术难题，实现我国的工业化生产，这将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力，促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。1.3诺氟沙星概述诺氟沙星，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是

7、针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。1.4 诺氟沙星的性质分子式：C17H20FN3O3CH3SO3H2H2O相对分子量：465.49熔点：300在水中溶解度（25）：20%（g/ml）本品的水溶液颜色为无色或微黄色含量：99.0%1.5 诺氟沙星的应用诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活

8、性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。药理作用 氟沙星 本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单

9、位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。药代动力学空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30%40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%15%，血消除半衰期(t1/2b)为34小时，肾功能减退时可延长至69小时。单次口服本品400mg和800mg，经12小时血药浓度达峰值，血药峰浓度分别为1.41.6mg/L和2.5mg/L。肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为主要排泄途径，26%32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%30%。尿液pH影响本品的

10、溶解度。尿液pH7.5时溶解最少，其他pH时溶解增多。适应症适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。用法用量 1大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染 一次400mg，一日2次，疗程3日。2其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上，疗程710日。3复杂性尿路感染 剂量同上，疗程1021日。4单纯性淋球菌性尿道炎 单次8001200mg。5急性及慢性前列腺炎 一次400mg，一日2次，疗程28日。6肠道感染 一次300400mg，一日2次，疗程57日。7伤寒沙门菌感染 一日8001200mg，分23次服用，疗程1421日。不良反应 1胃

11、肠道反应 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4偶可发生：（1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。（2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。（3）静脉炎。（4）结晶尿，多见于高剂量应用时。（5）关节疼痛。5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。禁忌 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。1.6 使用诺氟沙星的注意事项1. 本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。2由于目前大肠埃希菌对诺

12、氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。4肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。5应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。8肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，

13、均需权衡利弊后应用，并调整剂量。9原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的2倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药。然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。儿童用药 18岁以下的患者禁用。老年患者用药

14、老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。药物相互作用1尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。2本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。3环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。4本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。5丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产

15、生毒性。6本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。7多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。8去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。9本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。规 格 0.1g贮 藏遮光，密封保存。第二章 工艺路线2.1 诺氟沙星工艺路线诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉取代或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。目前，

16、国内外较多地采用第一类型合成路线： 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。3-氯-4-氟苯胺的合成EMME的合成在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度99.8，装量差异4之间，适用于型号0#-5#的胶囊。需要2台（备用1台）。 生产能力/(粒/min)1200重

17、量/kg850配套电机/KW4主要材质不锈钢外形尺寸/mm9009701870数量2 F胶囊抛光机 胶囊填充后需清除附着在胶囊外壳上的粉尘，即抛光。根据生产需要，可选一台型号为JP-1的胶囊抛光机，适用于各种型号的胶囊。吸尘机的功率为1.2KW，其工作原理是采用直流电机无级调速，将锁合后的硬胶囊成品放入料斗，经毛刷旋转及旋转运动，反复滚动、抛光，使胶囊表面光洁，主轴倾斜角可任意调整。需要1台机器。生产能力/(粒/min)3000-7000重量/kg55配套电机/KW0.18主要材质不锈钢外形尺寸/mm11804201200数量1 G.铝塑包装机 铝塑包装机是片剂和胶囊剂的常用包装形式，通常有平

18、板式和滚筒式。按生产方式有板式成型的，有真空吸成型的，还有压缩空气吹塑成型的。一般都是集成型、装药、封口、充裁为一体的。根据生产需要可选用2台型号为DPT-140的滚筒式泡罩包装机(备用1台)，其充切频率为27-40次/min，冲切板每次4板，包装效率3600-8000板/h。包装效率/(板/h)3600-8000重量/kg800配套电机/KW3.5主要材质不锈钢外形尺寸/mm200010001500数量25.7 工艺主要设备一览表序号设备名称规格型号外形尺寸/mm配套电机/KW重量/Kg数量生产量价格 万元/台主要材质1摇摆式颗粒机YK-16096075012502.24201200-300

19、kg/h5不锈钢2流化床沸腾干燥机FG-1201200330018.51000180-160kg/h13.5不锈钢3整粒机FZ-2001100100012001.3901200-400kg/h1.7不锈钢4混合机SGH-8002200240023007.520001300Kg/h12不锈钢5胶囊填充机NJP-1200B9009701870485021200粒/min15不锈钢6胶囊抛光机JP-1118042012000.185513000-7000粒/min0.78不锈钢7自动铝塑包装机DPT-1402000100015003.580023600-8000板/h5.5不锈钢第六章 能量衡算设备

20、的热量平衡方程式为: Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6，在诺氟沙星胶囊工艺设计中，计算干燥过程的能量衡算，考虑每小时的能量平衡。选择基准温度为0，以固态为基准态。（1）Q1的计算 由物料衡算表知，每小时投料诺氟沙星原料药3.2561kg,硬脂酸镁0.1628kg，淀粉3.8097kg，水16.8667kg，由手册查的水在25的比热容为0.0753KJ/(kg)，由CP=niCi/M 计算各物料的比热容。诺氟沙星（C16H18FN3O3）的比热容为 Cp=4.187(161.8+182.3+32.6+5.0+34.0)/300=1.3259KJ/(Kg)硬脂酸镁（C36H70MgO4）的比热容

21、为CP=4.187(361.8+702.3+44.0+38.9)/590=1.9920 KJ/(Kg)淀粉的（C6H10O5）n比热容为Cp=4.187300(61.8+122.3+64.0)/(300180)=1.4515KJ/(Kg)则 Q1=mCp(t2t0)=（3.25611.3259+0.16281.9920+3.80971.4515+16.86670.0753）（250）KJ=286.04KJ（2） Q4的计算 设物料干燥后离开设备的温度为70，则Q4=mCP(t4-t0)=(3.25611.3259+0.16281.9920+3.80971.4515+0.14460.0753)

22、(700)KJ=71.28KJ(3) Q6的计算 因为干燥过程是个稳态操作过程，Q5=0，而且在此过程中，没有化学反应与状态变化，故Q3=0。 设干燥器保温层表面温度为40，空气温度为18，则对流传热系数at=8+0.05tw W/(m2)=10 W/(m2)设备表面积为A=1.23.3m2=3.96m2 ，则Q6=Aat(twt0)t=103.96（4018）3600KJ=3136.32KJ（4）Q2的计算 Q2=Q4+Q5+Q6Q1Q3=7403.41KJ能量衡算的计算结果见下表 能量平衡表能量类型数量/KJQ1286.04Q22921.56Q30Q471.28Q50Q63136.32第七

23、章 车间工艺平面布置说明7.1 车间布置平面图车间布置设计是制药工程设计中的一个重要环节。车间布置是否合理，不仅与施工、安装、建设投资密切相关，而且与车间建成后的生产、管理、安全和经济效益密切相关。因此，车间布置设计应按照设计程序，进行细致而周密的考虑。车间与车间之间的相对位置，相连的工序车间布置在一起，力求联系方便、短捷；合理利用车间的建筑面积和土地，满足生产工艺及建筑、安装和检修的要求；人流、物流通道分别独立的设置，尽可能的避免交叉往返。如下图所示：7.2工艺布局中的人流物流在车间工艺设计中，工艺布局设计对于药品生产企业实施GMP有着重要作用。应按GMP所要求的“工序衔接合理，人物流分开”

24、、“避免人物流交叉”的规定进行合理的布局，应遵循以下设计原则。（1） 进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。（2） 为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。（3） 在洁净区内设计洁净走廊时，应保证此通道直接到达每一个生产岗位、中间物或内包装存放间。（4） 在不同工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下，相邻洁净操作室，如果空调系统参数相同，可在隔墙上开门，开传递窗或设传送带来传送物料。7.3 硬胶囊车间产尘、散热、散湿、散臭的处理硬胶囊车间的显著特点是产尘的工序多，班次不一。发尘量大的

25、粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、填充等岗位，如不能做到全封闭操作，则处了设计必要的捕尘、除尘装置外，还应设计操作前室，以避免对邻室或共用通道产生污染。胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连，无法使用，应贮存在温度1824、相对湿度4565，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对湿度应控制在4550范围内，应设置除湿机，避免因湿度而影响充填，胶囊剂特别易受温度和湿度的影响，高温易使包装不良的胶囊变软、变黏、膨胀并有利于微生物的滋长，因此成品胶囊的贮存也要设置专库进行除湿贮存。铝塑包装机工作时产生PVC焦臭味，故应设置排风。排风口位于铝塑包装热合理的上方。7.4 容器具的清洗与参观走廊的设置一般生产区内布置

26、洁具清洗、存放间。洁净区内要设计容器具清洗、存放间，而且面积不能太小。使用的中转容器具应表面光洁，具有耐磨性和易清洗性，以不锈钢制品为佳。参观走廊的设置不仅是人物流通通道，保证了消防安全通道畅通；使洁净区与外界有一定的缓冲，保证了生产区域的洁净；作为参观走廊，使参观者不影响生产，而且洁净走廊的设置，使采用暖气采暖成为可能，保护了洁净区，避免冬季内墙结露。7.5洁净工作服的处理洁净工作服的洗涤，要跟生产级别一致。即洁净工作服是在与生产洁净区间同等级的区域内清洗、干燥完成封口，并存放在洁净工作服衣柜中。7.6安全门的设置设置参观走廊和洁净走廊时要考虑相应的安全门，他是制药工业洁净厂房所必须设置的，

27、其功能是出现突然情况时迅速安全疏散人员，因此开启安全门必须迅速简捷。7.7车间技术要求1.室内装修水、电、气管道敷设，照明灯设计按照GMP要求设计。2.本车间生产类别为丙类耐火等级二级。3.洁净区外窗采用双层固定窗，并要求密封，防止灰尘和粉尘进入。4.厂房入口处和车间参观走廊设置点击式杀虫灯。5.洁净室内设置火灾报警系统及应急照明设施。6.10万级洁净区，控制温度1826，相对湿度4563。7.洁净级别不同的区域之间保持510Pa的压差，并有测压装置。8.洁净区室内安装紫外杀菌灯。9.洁净区内墙采用轻质隔断，上部设铝合金固定观察窗。10.结净地漏为符合GMP的洁净地漏。11.本车间层高为5.5

28、0m，吊顶底离地面2.70m，其中制粒车间局部抬高3.5m。12.工具清洗间，洁具清洗制粒的制浆间，制水间，洁净衣洗涤烘干间，晾片检片间需排热、排湿。热风循环烘箱需排热、排湿仓库要加强排风防霉。13.生产区所需压缩空气须经除油、无菌过滤处理。14.洁净区地面采用环氧自流坪；传递窗底边距露面800。15.需要除尘的点：粉碎机、过筛、快速整粒机、多向运动混合机、全自动胶囊填充机。第八章 建厂条件及厂址选择8.1厂址选择的原则（1）贯彻执行国家的方针政策。厂址选择要符合国家的长远规划及工业布局、国土开发整治规划和城镇发展规划。（2）正确处理各种关系，要从全局出发，统筹兼顾，正确出处理好城市和乡村、生

29、产与生态、工业与农业、生产与生活、需要与可能、近期与远期等关系。（3）注意制药工业对厂址选择的特殊要求。（4）充分考虑环境保护和综合利用。（5）节约用地。厂区的面积、形状和其他条件既要满足生产工艺合理布局的要求，又要留有一定的发展余地。（6）具备基本的生产条件。厂址的交通运输应方便、畅通、快捷，水、电、汽、原材料和燃料的供应要方便，自然地形应整齐、平坦，既有利于工厂的总平面布置，又有利于场地排水和厂内的交通运输。8.2 选择厂址时考虑的因素（1）环境：制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，以使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。（2）供水：药物制剂厂厂址应靠近水量充沛和水质良好的水源。（3）能源：选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点。（4）交通运输：场地交通条件既要方便物资运输，又要与交通干线保持一定的距离，同时消防车进入厂区的道路不少于两条。（5）自然条件：厂区所在地的气候特征应有利于减少基建投资和日常操作费用，地质地貌应无地震断层和九级以上地震；土质及植