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1、第三十八章四环素类与氯霉素类抗生素,杨德森 湖北中医药大学,学习指南,目的与要求1.掌握四环素类抗生素的的共同特性。氯霉素的抗菌作用、临床应用及不良反应。 2.熟悉四环素、多西环素、米诺环素、替加环素等的抗菌特点、临床应用及不良反应。 3.了解甲砜霉素的抗菌作用、临床应用及不良反应。,学习指南,重点与难点 重点：四环素类抗生素的的共同特性。氯霉素的抗菌作用、临床应用及不良反应。 难点：四环素类和氯霉素的抗菌作用机制、各药物的特点、重要不良反应。,概述,属广谱抗生素,大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴原虫）,第一节 四环素类,基本结构：1.氢化骈四苯（四
2、个环）2.不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同,分类：天 然： 四环素耐药，少用 土霉素基本不用 金霉素外用半合成：多西环素（常用） 米诺环素 替加环素,一、四环素类抗生素的共同特性【体内过程】口服吸收不规则，不完全。影响吸收因素： 多价阳离子：Mg2 +，Ca2+，Al3 +，Fe2 +与四环素类抗生素形成难溶难吸收的络合物，妨碍其吸收。,一、四环素类抗生素的共同特性【体内过程】影响吸收因素：胃液中酸度增高，药物溶解完全，吸收较好。与碱性药如碳酸氢钠、H2受体阻断药或抗酸药合用，其吸收减少；酸性药如维生素C等促进其吸收。,一、四环素类抗生素的共同特性【体内过程】分布：沉积于骨、骨髓、
3、牙齿及釉质；易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中；不易透过血脑屏障（多西环素和米诺环素除外）,一、四环素类抗生素的共同特性【体内过程】代谢与排泄：部分以原型经肾小球滤过，尿液药物浓度较高，有利于治疗尿路感染存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高，有利于治疗胆道感染,一、四环素类抗生素的共同特性【抗菌作用及机制】抗菌作用：为抑菌剂，抗菌谱广对G菌的抗菌活性强于G菌对衣原体、支原体、螺旋体、立克次体有抑制作用,一、四环素类抗生素的共同特性【抗菌作用及机制】作用机制：1.与30S亚基A位结合，阻止氨基酰tRNA进位，抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成 2.细菌细胞膜通透性增加，抑制细菌DNA的复制,抑制细菌体内蛋
4、白质合成,一、四环素类抗生素的共同特性【耐药性】对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素仍敏感。耐药机制：产生灭活或钝化四环素的酶 细菌核糖体保护蛋白大量表达细菌外排泵蛋白大量表达,一、四环素类抗生素的共同特性【临床应用】四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药： 立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；,流行性斑疹伤寒,人虱是传播流行性斑疹伤寒的罪魁祸首,一、四环素类抗生素的共同特性【临床应用】四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药： 衣原体感染（衣原体肺炎、鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿）；,鹦鹉热衣原体肺炎,和鹦鹉亲密接触谨防鹦鹉热,一、四环素类抗生素的共同特性【临床应用】四环素类药物对下述疾病
5、有效：支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系感染）； 某些螺旋体感染（回归热等）；幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿；鼠疫、布鲁菌病、霍乱。,一、四环素类抗生素的共同特性【不良反应】胃肠道反应 二重感染 长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药菌乘机大量繁殖，造成新的感染，又称菌群交替症。,二重感染发生机制,二重感染的表现与治疗,口腔白色念珠菌病(别名：鹅口疮，雪口病)抗真菌药治疗伪膜性肠炎（难辨梭状芽孢杆菌感染）万古霉素或甲硝唑治疗,一、四环素类抗生素的共同特性【不良反应】对牙齿和骨骼发育的影响 “四环素牙”以及骨发育不良其他：肾毒性、肝毒
6、性、过敏反应、光敏反应、前庭反应等,四环素牙：女性，11岁。上下颌前牙均有着色，该患者在乳儿期曾连续使用四环素。,二、常用四环素类抗生素的特点及应用多西环素（doxycycline，强力霉素）体内过程口服后吸收完全而迅速，不受同服食物影响。有显著的肝肠循环，可每日服药一次。口服后对肠道菌群影响极小，很少引起腹泻或二重感染。肾功能减退时，由粪便排出量增加，故肾衰患者也可使用。,二、常用四环素类抗生素的特点及应用多西环素（doxycycline，强力霉素）属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；具有强效、速效、长效的特点。是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素。易致光敏反应
7、。其他不良反应少于四环素。,二、常用四环素类抗生素的特点及应用米诺环素（minocycline） 口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。抗菌活性比四环素强24倍，对耐四环素菌株也有良好的抗菌作用。,二、常用四环素类抗生素的特点及应用米诺环素临床主要用于治疗各种敏感病原体所致的感染，包括沙眼衣原体所致的性病、淋病、奴卡菌病和酒糟鼻等，特别适合于治疗痤疮。不良反应主要为前庭功能改变，其他不良反应较四环素少见。,二、常用四环素类抗生素的特点及应用替加环素（tigecycline） 第一个新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素。每12小时用药1次，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量
8、，使用比较方便。,二、常用四环素类抗生素的特点及应用替加环素（tigecycline） 有广谱抗微生物活性，其抗菌活性比四环素强，不仅对耐四环素类菌株有良好的抗菌作用，而且对其他抗生素的耐药菌株也有效（铜绿假单胞菌除外）。2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染（cSSSLs）和成人复杂的腹内感染。常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻，其他不良反应目前少见 。,第二节 氯霉素类,氯 霉 素【体内过程】吸收：口服吸收迅速、完全。 分布：分布广泛，易通过胎盘、血脑屏障和血眼屏障，可用于细菌性脑膜炎。进入胞内，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当
9、肝功能降低时，可蓄积中毒，为肝药酶抑制剂。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,氯 霉 素【抗菌作用及机制】抗菌作用（广谱，对G- 菌作用G+菌）G+菌：不及青霉素、四环素G-菌：一般为抑菌药，高浓度时有杀菌作用，对伤寒杆菌及副伤寒杆菌、布鲁菌及百日咳杆菌作用强厌氧菌、立克次体、螺旋体和支原体对其敏感 对结核分支杆菌、真菌、病毒和原虫无效,氯 霉 素【抗菌作用及机制】抗菌机制氯霉素主要与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质合成。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，同时应用可产生竞争拮抗作用。,点击播放动画细菌蛋白质
10、的合成,如动画不能自动播放，可点击此处查看,细菌蛋白质的合成,核糖体移动方向,四环素类作用靶点,氯霉素作用靶点,tRNA,肽链,50S亚基,30S亚基,mRNA,P位,A位,【耐药性】抗菌机制基因突变质粒介导 钝化酶-乙酰基转移酶细菌细胞膜通透性改变,氯 霉 素,【临床应用】 严格掌握适应证，一般不作首选药。耐药菌诱发的严重感染 无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重、危及生命。伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。立克次体重度感染眼部局部用药治疗敏感菌引起的各种眼部感染,氯 霉 素,【不良反应】抑制骨髓造血功能可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大
11、或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少或血小板减少症。及时停药可恢复。再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低，但死亡率很高。应避免滥用，勤查血象。,氯 霉 素,【不良反应】灰婴综合征(gray syndrome)早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。,氯 霉 素,是氯霉素的衍生物，口服吸收完全，药物在肝内不与葡萄糖醛酸结合，故抗菌活力较强。因存在肝肠循环，所以在胆汁中浓度较高。其抗菌谱及抗菌作用、抗菌机制、主要适应证与氯霉素相同，但细菌对甲砜霉素的耐
12、药性产生较慢。主要不良反应与氯霉素相同但稍轻。,甲砜霉素,试述四环素类的抗菌作用及抗菌机制？四环素类药物属广谱抗生素，对多数革兰阳性与革兰阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体具有较强的抑制作用，对某些螺旋体和原虫也具有抑制作用。本类药物抗菌机制相似，与细菌核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成和阻止氨酰tRNA进入，从而抑制肽链的延长和蛋白质的合成；尚可引起细菌细胞膜通透性的改变，使胞内核苷酸等重要成分外漏，从而抑制DNA的复制，系快速抑菌药，高浓度时亦具杀菌作用。,思考题,参考答案：,试述氯霉素的抗菌作用及抗菌机制？属广谱抗生素，对革兰阴性菌的抑制作用强于革
13、兰阳性菌，对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。对立克次体、衣原体和支原体亦有抑制作用。氯霉素的抗菌机制主要与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位上氨酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。,参考答案：,试述广谱抗生素引起二重感染的原因及表现和防治措施是什么？长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药菌乘机大量繁殖，造成新的感染，称为二重感染，又称菌群交替症。常见的二重感染包括： 真菌感染。多由白色念珠菌引起，表现为鹅口疮、肠炎，应立即停药并同时进行抗真菌治疗。 对四环素耐药的难辨梭状芽胞杆菌引起
14、的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻、导致脱水或休克等症状，可危及生命，应立即停药并选用万古霉素或甲硝唑治疗。,参考答案：,氯霉素对骨髓抑制的表现及可能的原因和防治措施是什么？ 抑制骨髓造血功能 是其主要不良反应，由于哺乳动物骨髓造血细胞线粒体的70S核糖体与细菌70S核糖体相似，高剂量的氯霉素也能抑制这些细胞器的蛋白质合成，产生骨髓抑制的毒性反应。 又分为两种情况：一是可逆性白细胞减少，较常见，表现为贫血、白细胞下降或血小板减少症，这与剂量、疗程有关，停药可恢复，另一是不可逆的再生障碍性贫血，虽少见，但死亡率却很高，与剂量、疗程无关，为防止发生，应
15、避免滥用，勤查血象，有药源性造血系统毒性既往史或家族史者，不宜使用。,参考答案：,“别来无恙” 与恙虫病的药物治疗,人们在信中或久别重逢时，总喜欢写上或说上一句：“别来无恙”。“无恙”意指没有疾病和灾祸，更常用的是问候语。,知识链接,“恙”其实就是恙虫，又称恙螨。在古时候，人们过着茹毛饮血，草居露宿的生活。这种毫无防范能力的生存形态，使当时的人非常害怕一种藏在草丛里的名为“恙”的虫子。这种虫子往往寄生在人或鼠等动物身上，吸取体液，传播恙虫病。,恙虫病现在又名丛林斑疹伤寒，是由恙虫病立克次体引起的急性传染病。其临床特点为急性起病、发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大和被恙螨幼虫叮咬处出现焦痂等。古人
16、那时没法消灭这种“恙”，只有听任它骚扰。所以每当古人见到久别的亲友时，首先要问“无恙”？,被恙虫咬后结的焦痂,目前对恙虫病治疗上一般症状较轻者，早期选用四环素类抗生素治疗效果良好。老人、孕妇、有其它慢性疾病者若延误治疗，预后相对较差。现在人们终于把“恙”从自己身上赶跑了，而“别来无恙”一词便流传了下来，成了一句透着亲热和关切的问候语。,再生障碍性贫血,为多功能干细胞疾病。表现为较重的进行性贫血，感染和出血。轻重与血细胞减少的程度及发展的速度有关。再障有急性、慢性之分，急性再障贫血呈进行性加重，常伴严重感染、内脏出血，而慢性再障症状均相对较轻。防止滥用对造血系统有损害的药物，特别是氯霉素、保泰松等一类药物。长期接触能引起本病的化学、物理因素的人员，应严格执行防护措施。骨髓移植是治疗再生障碍性贫血的首选方法。,知识链接,
