抗糖尿病药物的合理应用课件.ppt

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1、抗糖尿病药物的合理应用 亳州市医院内分泌科 周玉森,抗糖尿病药物的合理应用,1,抗糖尿病药物的合理应用 亳州市医院内分泌,糖尿病控制目标,近期目标控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症远期目标预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量,抗糖尿病药物的合理应用,2,糖尿病控制目标近期目标抗糖尿病药物的合理应用2,口服降糖药（OAD）问世已经50多年，近来又开发了多种不同作用机制的新药，使我们在选择药物时有了更多的机会，同时又增加了我们在选择药物时要作更多的思考。理想的是应该选用降糖作用最强，有保护胰岛功能优点，能长期控制血糖，失效率低，使用方便、价格便宜，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。但实际上

2、是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。因此，在临床工作中合理选用药物，使作用达到最大化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。,选择的困惑,抗糖尿病药物的合理应用,3,口服降糖药（OAD）问世已经50多年，近来又开发了多种不同作,一、糖尿病的治疗原则,1）全面控制 2）综合治疗 3）长期控制,抗糖尿病药物的合理应用,4,一、糖尿病的治疗原则 1）全面控制抗糖尿病,（一）全面控制,1）控制血糖 FBG 6.1mmol/L, P2hBG8.1mmol/L HbA1c6.5%2）控制血压 BP130/80mmHg；有蛋白尿，BP125/75mmHg3）调脂治疗 总胆固醇（m

3、mol/L） 1.1 甘油三脂 1.54）抗凝、抗血小板、并发症处理等,抗糖尿病药物的合理应用,5,（一）全面控制1）控制血糖抗糖尿病药物的合理应用5,（二）综合治疗,综合治疗-五驾马车，持之以恒手段：1 糖尿病教育是前提 2 合理的饮食计划 3 适当的运动 4 药物治疗是重要的辅助手段 5 血糖监测是理想控制的重要保证,基础,抗糖尿病药物的合理应用,6,（二）综合治疗 综合治疗-五驾马车，持,二、抗糖尿病药物 (anti-diabetic drugs),抗高血糖药物降血糖药物中药,抗糖尿病药物的合理应用,7,二、抗糖尿病药物 (anti-diabetic drugs,（一）抗高血糖药物（an

4、ti-hyperglycemic agents),包括：TZD、双胍类和糖苷酶抑制剂 特点：降低高BG，单独使用一般不导致低BG， 对血糖正常者无明显作用。 适应证：单用于肥胖或超重的2型糖尿病 可与降BG药物联合治疗2型或1型糖尿病 IGT的干预治疗 TZD和双胍类药物：PCOS、脂肪肝等,抗糖尿病药物的合理应用,8,（一）抗高血糖药物（anti-hyperglycemic,（二）降血糖药物（hypoglycemic agents),包括：胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、 苯甲酸衍 生物和氨基酸衍生物）和胰岛素。 特点：降低高BG，可导致低BG，对血糖正常者 也有降低作用。适应证：首选用于非肥胖2

5、型糖尿病 与抗高血糖药物联合应用2型糖尿病 1型糖尿病(胰岛素),抗糖尿病药物的合理应用,9,（二）降血糖药物（hypoglycemic agents),（三）中药（Chinese drugs),有一定的降血糖作用，纯中药制剂单一应用一般不会导致低血糖，可作为轻型糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗。一些中成药联合有西药如消渴丸（含优降糖），也可致低血糖，应注意。优势：防治糖尿病慢性并发症,抗糖尿病药物的合理应用,10,（三）中药（Chinese drugs)有一定的降血糖作用，,三、各类抗糖尿病药物,抗糖尿病药物的合理应用,11,三、各类抗糖尿病药物抗糖尿病药物的合理应用11,口服抗糖尿病药物,胰岛

6、素促泌剂：促使胰岛素分泌 磺酰脲类（SU） 非磺酰脲类（苯甲酸衍生物） 类胰高糖素肽-1（GLP-1） 噻唑烷二酮类（TZDs）：改善胰岛素抵抗 罗格列酮 吡格列酮 a-糖苷酶抑制剂(Acar)：抑制a-糖苷酶 阿卡波糖 伏格列波糖 双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出 苯乙双胍 二甲双胍,抗糖尿病药物的合理应用,12,口服抗糖尿病药物 胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌抗糖尿病药物,胰岛素, 动物胰岛素 正规胰岛素（RI）长效胰岛素（PZI） 人胰岛素 短效胰岛素 中效胰岛素（NPH）诺和灵NPH 甘舒霖NPH 预混胰岛素：诺和灵30R 诺和灵50R 优泌林30R 优泌林50R 甘舒霖30R 胰岛

7、素类似物： 超速效Lispro或Aspart 超长效人胰岛素类似物 Detemir（NN304）；Gargine（HOE901）HOE901 胰岛素类似物预混制剂 BIAsp30（Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30(诺和锐30)： Aspart30%+ 鱼精蛋白Aspart70%； NOVOMix50 Aspart50%+ 鱼精蛋白Aspart50%； NOVOMix70 Aspart70%+ 鱼精蛋白Aspart30% HumalogMix25；Lispro25%+NPL75%-鱼精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50,抗糖尿病药物的合理应用,13

8、,胰岛素抗糖尿病药物的合理应用13,胰岛素促泌剂,磺脲类药物 第一代磺酰脲类 甲苯磺丁脲(D860), 氯磺丙脲 第二代磺酰脲类 格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康,美齐特） 格列吡嗪（美吡哒,迪沙片,瑞易宁) 格列喹酮（糖适平） 第三代磺酰脲类 格列美脲（亚莫利,瑞平,万苏平等） 非磺脲类药物 瑞格列奈（诺和龙，孚乃迪） 那格列奈（唐力）,抗糖尿病药物的合理应用,14,胰岛素促泌剂 磺脲类药物抗糖尿病药物的合理应用14,降糖药的药理机制,促胰岛素分泌剂比喻：磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛细胞分泌胰岛素的药物，好比是“马鞭子”，马累了，跑得慢了，打它一鞭子马会跑得快一点儿，拉车的仍然是马（

9、胰岛素），不是马鞭子。药物：磺脲类药：格列笨脲（优降糖、消渴丸）格列奇特（达美康、舒降糖）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁、迪沙片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利、伊瑞、迪北）格列奈类药：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）那格列奈（唐力、万苏欣）,抗糖尿病药物的合理应用,15,降糖药的药理机制促胰岛素分泌剂抗糖尿病药物的合理应用15,胰岛素促泌剂适应证和注意事项,适应证2型糖尿病的一线用药，首选非肥胖患者可与其他几种抗糖尿病药物联合使用注意事项低血糖：尤其是长效制剂如优降糖（老年 人慎用），小剂量开始剂量：不要超过每日最大剂量（一般为6片）肾功能不全时可考虑：糖适平和瑞格列奈,抗糖尿病药物的合理应用,16

10、,胰岛素促泌剂适应证和注意事项适应证抗糖尿病药物的合理应用16,双 胍 类（Biguanides),苯乙双胍（降糖灵） 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸酸中毒； 二甲双胍（美迪康、格华止、迪化糖锭） 为目前国际、国内主要应用的双胍类 引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕,抗糖尿病药物的合理应用,17,双 胍 类（Biguanides) 苯乙双胍（降糖,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insul

11、in-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,抗糖尿病药物的合理应用,18,双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加,降糖药的药理机制,二甲双胍药理：降低肝糖从细胞内输出，以致肝糖原异生（脂肪和蛋白质转化成葡萄糖）增加组织对葡萄糖的利用。比喻：该药好比“仓库保管员”，当基础血糖低时，将仓库大门打开一个小缝，使糖释放到血里少一点，使基础血糖升高的幅度小，使有限的基础胰岛素能发挥降低基础血糖的作用，真正起降糖作用的还是胰岛素,二甲双胍只起到“帮帮胰岛素的

12、忙而以”。,抗糖尿病药物的合理应用,19,降糖药的药理机制二甲双胍抗糖尿病药物的合理应用19,二 甲 双 胍 适 应 证,2型糖尿病一线用药，尤其肥胖或超重者 1型糖尿病，用胰岛素治疗的血糖不 甚稳定，辅用二甲双胍，能够有助于稳定血糖，减少胰岛素量。 IGT干预治疗多囊卵巢治疗（PCOS),抗糖尿病药物的合理应用,20,二 甲 双 胍 适 应 证2型糖尿病一线用药，尤其肥胖或超,二甲双胍副作用及禁忌症, 最常见的为消化道反应 腹泻、恶性、呕吐、腹胀、厌食； 最重要的为乳酸性酸中毒 肝肾功能不全,缺氧、恶性肿瘤和妊娠禁 用，术前和应用造影剂前停用。,抗糖尿病药物的合理应用,21,二甲双胍副作用及

13、禁忌症 最常见的为消化道反应抗糖,糖苷酶抑制剂独特的作用机制,碳水化合物,十二指肠,空肠,回肠,无拜唐苹使用拜唐苹,空肠,回肠,空肠,回肠,无拜唐苹,使用拜唐苹,碳水化合物吸收,碳水化合物,抗糖尿病药物的合理应用,22,糖苷酶抑制剂独特的作用机制碳水化合物十二指肠空肠回肠无拜唐,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,抗糖尿病药物的合理应用,23,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双,葡萄糖苷酶抑制剂比喻：小肠前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超载”，糖尿病病人胰岛素少，好比车拉不动，葡萄糖苷酶抑制剂比作“禁止超载”，每辆车少装点儿（餐后血糖高峰降低），多装几

14、辆车（延长消化吸收的时间），车就拉得动了，但是，没有车（没有胰岛素）货物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。药物：阿卡波糖（拜唐苹、卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（奥恬苹）,抗糖尿病药物的合理应用,24,葡萄糖苷酶抑制剂抗糖尿病药物的合理应用24,用法和副作用,用法 阿卡波糖: 50mg300mg/d，23次/d。进餐时服用，嚼碎。 付格列波糖：0.2mg0.6mg/日，分次口服，小剂量开始副作用 腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后即减轻、消失。 单独用不引起低血糖；如与其他降 糖药或胰岛素联合应用发生低血糖时， 应给予葡萄糖治疗，其他糖类无效。,抗糖尿病药物的合理应用,25,用法

15、和副作用用法抗糖尿病药物的合理应用25,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,TZD,TZD,TZD的主要作用位点,抗糖尿病药物的合理应用,26,葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组,噻唑烷二酮的适应症,适应症 2型糖尿病，肥胖以胰岛素抵抗为主 单独应用 联合应用；TZDs+SU， TZDs+Met, TZDs+Ac

16、ar, TZDs+胰岛素IGT 多囊卵巢综合征,抗糖尿病药物的合理应用,27,噻唑烷二酮的适应症适应症抗糖尿病药物的合理应用27,降糖药的药理机制,噻唑烷二酮类药药理：增加组织细胞对胰岛素的敏感性，使细胞在胰岛素的作用下启动PPAR蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开葡萄糖通道，使血中的葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量（好比往生锈的车轴里上润滑油）。比喻：该药使细胞对胰岛素再敏感，如果没有胰岛素也不会发挥降糖作用（车轴里上的润滑油再多没有马拉车也不会走）。药物： 罗格列酮类：马来酸罗格列酮（文迪雅） 罗格列酮钠（太罗）吡格列酮类：盐酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥）,抗糖尿

17、病药物的合理应用,28,降糖药的药理机制噻唑烷二酮类药抗糖尿病药物的合理应用28,罗格列酮对胰岛素抵抗综合征的多方面作用降低心血管多种危险因子,胰岛素抵抗,血糖控制持续改善,中央性肥胖 ,内源性胰岛素、胰岛素原,舒张压 ,血管炎性因子标记,PAI-1 ,ROSIGLITAZONE,微量白蛋白尿,内皮功能 ,双胍类药物有一些类似的效果,PCOS,抗糖尿病药物的合理应用,29,罗格列酮对胰岛素抵抗综合征的多方面作用降低心血管多种危险因,噻唑烷二酮注意事项, 注意事项 1）不宜单用于18 岁与胰岛素可合用 2）活动性肝病，ALT高于上限2.5倍不用 3）水肿患者慎用 4）心功能不全3 4级患者不用；

18、 5）联合用药时，有低血糖风险，注意减量； 6）肾功能不全者，老年，无需调整剂量， 7）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕 8）过敏者不用。,抗糖尿病药物的合理应用,30,噻唑烷二酮注意事项 注意事项抗糖尿病药物的合理应用30,降糖药的选择: 有效性,= 水平降低,= 水平升高,= 无明显作用,胰岛素促泌剂,二甲双胍,TZDs*,FPG/HbA11,血浆胰岛素水平1,2,胰岛素抵抗3,胰岛素分泌4,有效性,胰岛素,降糖药,-糖苷酶抑制剂,抗糖尿病药物的合理应用,31,降糖药的选择: 有效性= 水平降低= 水平升高= 无明显作用,= 单一治疗中不常见,抗糖尿病药物的安全性,= 治疗相

19、关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降糖药,-糖苷酶抑制剂,TZDs*,胰岛素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.,*TZDs =噻唑烷二酮,胰岛素促泌剂,二甲双胍,抗糖尿病药物的合理应用,32,= 单一治疗中不常见抗糖尿病药物的安全性= 治疗相关的不良事,三、口服抗糖尿病药物的合理选择,抗糖尿病药物的合理应用,33,三、口服

20、抗糖尿病药物的合理选择抗糖尿病药物的合理应用33,肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者 首选抗高血糖药物如TZD如罗格列酮、双胍类-二甲双胍或糖苷酶抑制剂-拜糖苹等。消瘦或以细胞功能缺陷为主者 首选胰岛素促分泌剂（如SU-达美康;苯甲酸衍生物-瑞格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。,抗糖尿病药物的合理应用,34,肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者抗糖尿病药物的合理,从保护细胞的角度出发（2型糖尿病起病后，血糖控制的不断恶化与B细胞功能的衰退密切有关）TZD（如罗格列酮）对细胞有一定的保护作用。 胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第1时相的胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物（瑞格列奈-孚来迪或诺和龙：餐时血糖调节剂）

21、、氨基酸衍生物（纳格列奈）和格列美脲等相对有益。,抗糖尿病药物的合理应用,35,从保护细胞的角度出发（2型糖尿病起病后，血糖控制的,避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖等（一般不超过日最大剂量的2/3）老年患者首选作用较弱的OAD（如糖适平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些长效的SU如达美康缓释片等. 1型糖尿病应用胰岛素血糖控制不稳定者或剂量较大者，可考虑联合应用抗高血糖药物,抗糖尿病药物的合理应用,36,避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖等,轻中度肾功能不全者可选择的OAD有： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈-诺和龙或孚来迪）、SU-格列奎酮和格列

22、美脲、TZD如罗格列酮和糖苷酶抑制剂-如拜唐苹等，根据情况可选择。 为什么可用?； 避免药物对肾脏损害?,抗糖尿病药物的合理应用,37,轻中度肾功能不全者可选择的OAD有：抗糖尿病药物的合理应用3,四、抗糖尿病药物的联合应用,UKPDS的研究显示 2型糖尿病的自然病程是B细胞的逐渐衰竭，随着病程的延长，任何单一治疗均难以达到血糖的长期良好控制，而需要采取各种不同的联合治疗。 现不少学者建议：从获得药物的协同或相加的效果以及为避免单一药物治疗剂量较大所带来的副作用，应早期采取作用机制不同的药物进行联合治疗。,抗糖尿病药物的合理应用,38,四、抗糖尿病药物的联合应用 UKPDS的研究显示抗糖尿病,

23、抗糖尿病药物的联合治疗,联合治疗的方案很多，目前常用的6大类作用机制不同的抗糖尿病药物在 2型糖尿病中均可相互联合，应根据具体情况选择最佳治疗。,胰岛素促分泌剂,双胍类,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮衍生物,胰岛素,噻唑烷二酮衍生物,中药,抗糖尿病药物的合理应用,39,抗糖尿病药物的联合治疗 联合治疗的方案很多，目前常用的6大,磺脲类GlipizideGlyburideGlimepiride,胰岛素人和动物类似物,2型糖尿病药物治疗 2000 及其以后,二甲双胍Glucophage,A糖甘酶抑制剂PrecoseGlyset,餐时调节剂Prandin,胰岛素及口服药联合,口服药物联合治疗,噻唑烷二酮A

24、ctos Avandia,120 种可能性,抗糖尿病药物的合理应用,40,磺脲类胰岛素 2型糖尿病药物治疗,早期联合治疗方案,如果3个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5%的标准*,* 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pr

25、act 2005; 59:13451355.,抗糖尿病药物的合理应用,41,早期联合治疗方案如果3个月后如果诊断时0123456如果诊断,抗糖尿病药物联合治疗的原则,早期联合，比单一用一种药物替代有效作用机制相同或相似的药物一般不联合使用如：SU药物之间；SU类药物不与其他种类胰岛素促分泌剂联合OAD之间可采取二联或三联治疗，不建议采取更多种类的OAD联合，以二联较合理胰岛素可与一种或二种OAD进行联合肥胖或超重的2型糖尿病应以抗高血糖药物如双胍类或TZDs为主，联合胰岛素促分泌剂或胰岛素,抗糖尿病药物的合理应用,42,抗糖尿病药物联合治疗的原则早期联合，比单一用一种药物替代有,抗糖尿病药物联

26、合治疗的原则,消瘦的2型糖尿病以胰岛素促分泌剂或胰岛素为主联合抗高血糖药物空腹高血糖者，联合Met或睡前加NPH；餐后高血糖者联合糖苷酶抑制剂或速效胰岛素OAD血糖控制不良应早期联合胰岛素或替代胰岛素目的：发挥不同药物的作用特点 起协同或相加的作用，改善血糖控制（112) 避免单一药物剂量过大，增加副作用,抗糖尿病药物的合理应用,43,抗糖尿病药物联合治疗的原则消瘦的2型糖尿病以胰岛素促分,五、胰岛素的合理使用,抗糖尿病药物的合理应用,44,五、胰岛素的合理使用抗糖尿病药物的合理应用44,（一）概述1型糖尿病需终身胰岛素替代治疗，不可中断 胰岛素也是2型糖尿病的重要治疗手段，目前的观点是建议早

27、期使用。国外报道胰岛素使用比例占30%40%。在所有使用胰岛素治疗的患者中，2型糖尿病占70%80%。应用胰岛素,不应太迟,该用时早用，切忽用时方恨晚！,抗糖尿病药物的合理应用,45,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h；三餐后胰岛素分泌量相当与基础分泌量。正常情况下：4050u/d，一般不超过1U/(Kg.d)高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20minC-P :5%在肝脏代谢;

28、C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,抗糖尿病药物的合理应用,46,胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌,（三）2型糖尿病胰岛素的应用的指证,抗糖尿病药物的合理应用,47,（三）2型糖尿病胰岛素的应用的指证 抗糖尿病药,1）口服抗糖尿病药物（OAD：oral anti- diabetic drugs）原发性失效,抗糖尿病药物的合理应用,48,1）口服抗糖尿病药物（OAD：oral anti- 抗糖尿,OAD药物原发失效(?),新诊断的糖尿病，用OAD一月以上FBG11.1mmol/L，剂 量达日最大剂量的1/2或2/3以上，排除应激等因素。 占

29、2型糖尿病的30%。原因 1）诊断时已是自然病程晚期残余B细胞分泌功能 基本丧失。 2）可能为LADA 胰岛素治疗 1）单一胰岛素替代治疗 2）OAD+胰岛素联合治疗 3）短期胰岛素强化治疗 饮食+运动+或药物,抗糖尿病药物的合理应用,49,OAD药物原发失效(?)抗糖尿病药物的合理应用49,2）初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显症状者。 （FBG16.7mmol/L或11.1mmol/L或其他?),抗糖尿病药物的合理应用,50,2）初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显症状者。抗糖尿病药物的合理,(2) 初诊糖尿病显著高血糖伴明显症状者,空腹血糖越高，胰岛B细胞功能越低短期胰岛素强化治疗，可改善B细胞功

30、能何时强化？强化多长时间？胰岛素泵或多次皮下注射?强化治疗对远期代谢控制的影响？,抗糖尿病药物的合理应用,51,(2) 初诊糖尿病显著高血糖伴明显症状者空腹血糖越高，胰岛B,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),正常人和2型糖尿病的病理生

31、理学:一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重,nmol/L,抗糖尿病药物的合理应用,52,Coates PA et al. Diabetes Res,高血糖毒性:可以引起细胞分泌衰减 加重胰岛素抵抗。高血糖毒性或脂毒性短期得到控制: 细胞分泌 胰岛素抵抗 2型DM 短期的胰岛素强化治疗，可以得到 较长的非药物治疗期的血糖稳定.,抗糖尿病药物的合理应用,53,高血糖毒性:可以引起细胞分泌衰减抗糖尿病药物的合理应用53,早期联合治疗方案,如果3个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,

32、5,6,如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5%的标准*,* 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,抗糖尿病药物的合理应用,54,早期联合治疗方案如果3个月后如果诊断时0123456如果诊断,3）口服抗糖尿病药物继发性失效者。 目前应用的OAD均可能发生继发性失效，但一些患者经短期应用胰岛素强化治疗后，可再获得对OAD的反应性，而

33、停用胰岛素。,抗糖尿病药物的合理应用,55,3）口服抗糖尿病药物继发性失效者。抗糖尿病药物的合理应用55,继发性口服药物失效,或称为：继发性OAD控制不良或不达标，每年的发生率约为5%10。开始治疗有效一年。随后血糖逐渐上升，OAD剂量达最大剂量的1/2或2/3以上（如优降糖达4#/d）。持续时间1个月空腹血糖8mmol/L，餐后血糖10mmol/L，HbA1c 8%。排除干扰因素如运动不足、饮食控制不良、应激和药物等。,抗糖尿病药物的合理应用,56,继发性口服药物失效 或称为：继发性OAD控制不良或不,OAD失效率,药物 原发性 继发性 SU 1530% 510%/年 双胍类 10% 510

34、%/年 -糖苷酶抑制剂 ？ ？ TZDs 可能高达25% ？,抗糖尿病药物的合理应用,57,OAD失效率 药物 原发性,2型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗 重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 应激已消除,抗糖尿病药物的合理应用,58,2型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗 抗糖尿病药物的合理应,4）合并应激状态如感染（尤其是肺结核）、手术、 创伤、烧伤及心脑血管事件急性期，多数仅需短 期使用5）伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和 乳酸酸中毒者 6）伴严重慢性并发

35、症如糖尿病肾病、视网膜病变、 神经病变、 心脏病变、下肢坏疽及肝功能不全者7）合并营养不良8）准备妊娠或合并妊娠，经饮食控制餐后2小时血 糖6.7 mmol/L者,抗糖尿病药物的合理应用,59,4）合并应激状态如感染（尤其是肺结核）、手术、抗糖尿病药物的,胰岛素应用方案（皮下）,皮下胰岛素常用方案和适应证方案 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 适应证方案1 RI RI RI NPH 强化治疗、手术前血糖控制 超短效 超短效 超短效 NPH或超长效或PZI方案2 RI+PZI RI+PZI 维持治疗 预混胰岛素 预混胰岛素 维持治疗 预混胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 维持治疗 NPH NPH 维持

36、治疗 方案3 RI+PZI RI NPH 维持治疗 预混胰岛素 诺和灵R NPH RI RI RI 少用或不建议（1DM),抗糖尿病药物的合理应用,60,胰岛素应用方案（皮下） 皮下,胰岛素与OAD联合治疗,方案 适应证方案1 OAD睡前NPH OAD原发性或继发性失效方案2 胰岛素糖苷酶抑制剂 伴餐后高血糖方案3 胰岛素Met和/或TZD 伴空腹高血糖或胰岛素剂量 较大或肥胖型糖尿病OAD：oral anti-diabetic drugs-口服抗糖尿病药物。,抗糖尿病药物的合理应用,61,胰岛素与OAD联合治疗,胰岛素替代治疗使用程序,1型糖尿病确定起始量（ 0.5-0.8U/Kg.d）强化

37、分次（三短+NPH或PZI或超长效） （早RI 25-30% 中RI15-20% 晚RI 20-25% 睡前NPH20%）根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次（预混胰岛素或RI+PZI：早2/3，晚1/3左右）,抗糖尿病药物的合理应用,62,胰岛素替代治疗使用程序1型糖尿病抗糖尿病药物的合理应用62,胰岛素替代治疗使用程序,2型糖尿病确定起始量（ 0.3-0.8U/Kg.d）强化分次（三短+NPH或PZI或超长效） （早RI 25-30% 中RI15-20% 晚RI 20-25% 睡前NPH20%） （ 三次：总量除3得均数，早均数+2，中均数-2；晚均数）根据血糖调整剂量血糖控制稳定，

38、转为一日两次或改饮食+口服药物）,抗糖尿病药物的合理应用,63,胰岛素替代治疗使用程序2型糖尿病抗糖尿病药物的合理应用63,2型糖尿病胰岛素联合治疗,口服药失效(2种或3种联合) 维持口服药剂量不变+睡前NPH或PZI或超长效 起始量:0.1-0.2U/kg.d 根据空腹血糖调整剂量,调整睡前胰岛素剂量 血糖控制理想,减少口服药物;若NPH用量大于30U/d,停口 服药物改胰岛素替代治疗,抗糖尿病药物的合理应用,64,2型糖尿病胰岛素联合治疗 口服药失效(2种或3种联合)抗糖,（四）胰岛素新的给药途径,吸入胰岛素 胰岛素滴鼻：生物利用度低，吸收变异度大，临床不实用。 肺吸胰岛素: 安全有效，可

39、降低餐后血糖，依从性较好胰岛素泵 体外便携式：皮下持续输注，模拟生理性胰岛素分泌 植入型胰岛素泵：腹腔内导入胰岛素，体外控制器调节 植入型血糖感受器+植入型胰岛素泵闭环系统，自动调节口服或口含胰岛素 利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。 动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。,抗糖尿病药物的合理应用,65,（四）胰岛素新的给药途径吸入胰岛素,传 统 注 射 器,笔 形 注 射 器,高 科 技 电 子 给 药 器,胰岛素注射系统的发展,1922年,1985年,1999年,抗糖尿病药物的合理应用,66,传 统 注 射 器 笔 形 注 射

40、器 高 科 技 电 子,注意胰岛素的规格 笔式人胰岛素：100Uml（300U单位/瓶） 瓶装胰岛素： 40Uml。（400U单位/瓶）胰岛素的储存 贮存在2 8度，有效期内安全使用。 避免冰冻和日晒。 瓶装在室温（大约25度）可储存六周左右。 笔式胰岛素在被装入胰岛素笔中使用后，可使用或携带四周左右，不应再将其储存在冷藏室中。,抗糖尿病药物的合理应用,67,注意胰岛素的规格抗糖尿病药物的合理应用67,基因治疗 通过转基因技术使胰岛B细胞外的体细胞获得合成、调控和分泌胰岛素的能力，用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目前主要在进行体外和动物实验，应用到临床上尚需相当长的时间。,抗糖

41、尿病药物的合理应用,68,基因治疗抗糖尿病药物的合理应用68,胰岛B细胞替代治疗胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所带来的风险和价格可能超过了其治疗作用胰-肾联合移植：有价值胰岛移植：人胰岛自体移植、人胰岛（成人或胚胎胰 岛）同种异体移植、异种移植（猪） 可反复进行、微创、有效，但仍存 在免疫排 斥的问题，须权衡利益-风险的关系肾移植-联合胰岛移植：有条件可开展胰岛干细胞移植: 在实验和基础研究阶段,抗糖尿病药物的合理应用,69,胰岛B细胞替代治疗抗糖尿病药物的合理应用69,可能的副作用,低血糖：剂量过大、剂量错误、饮食未合理配合、运动量增加、联合用药等。其他：胰岛素抵抗、下肢浮肿、过敏

42、反应、屈光不正、皮下脂肪萎缩、体重增加等。,抗糖尿病药物的合理应用,70,可能的副作用低血糖：剂量过大、剂量错误、饮食未合理配合、运动,胰岛素治疗的“抵抗”,来自患者惧怕注射带来的疼痛给生活带来一些不便，公众场合担心“低血糖”认识未到位： 2型糖尿病为“非胰岛素依赖性”、所谓的“成瘾性”和“依赖性”等视力障碍，老年高龄 来自医务人员胰岛素应用指征掌握不当，该用未用胰岛素的应用方法和剂量的调整掌握不够没有时间向病人介绍和解释认识未到位；5 担心低血糖。,抗糖尿病药物的合理应用,71,胰岛素治疗的“抵抗” 来自患者抗糖尿病药物,2型糖尿病治疗的新希望,肠促胰素及其类似物,抗糖尿病药物的合理应用,7

43、2,2型糖尿病治疗的新希望肠促胰素及其类似物抗糖尿病药物的合理应,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,抗糖尿病药物的合理应用,73,肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:Nauck MA, et a,肠促胰岛素

44、：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1 (GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318;

45、Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,抗糖尿病药物的合理应用,74,肠促胰岛素：GLP-1 及 GIPGLP-1及GIP为体内两,艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50的同源性体外试验中与人 细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用,艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物,Adapted from Ni

46、elsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use onl

47、y.,DPP-4灭活位点,H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,抗糖尿病药物的合理应用,75,艾塞那肽 (Exendin-4)艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分,2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结,增加1相及2相胰岛素反应1抑制胰高糖素分泌的不适当升高2延缓食物胃排空时间3降低空腹及餐后血糖4降低24小时血糖谱53年内持续改善

48、A1C *,63年内持续降低体重*,6,* Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data

49、on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,抗糖尿病药物的合理应用,76,2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结增加1相及2相胰岛素反应1*,DPP-4抑制剂作用机制,抗糖尿病药物的合理应用,77,DPP-4抑制剂作用机制抗糖尿病药物的合理应用77,DPP- 4 抑制血浆 GLP-1水平,DPP- 4 抑制剂可阻止活性GLP-1降解, 但不刺激GLP-

50、1分泌或阻止GLP-1从肾脏的快速清除1-3DPP- 4抑制剂还可能通过对L细胞的负反馈抑制作用降低 GLP-1的分泌3,4欧洲有两种DPP-4抑制剂上市: 西他列汀和维格列汀5美国仅有西他列汀上市6,1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343; 2. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619; 3. DPP-4: . Updated June 9, 2008. Accessed June 25, 2008 4. Deacon DF, et al. J Endo