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1、抗结核药物医学知识培训,抗结核药物医学知识培训,肺结核,含义：结核杆菌引起的慢性肺部传染性疾病。 临床表现：慢性病，低热、消瘦、咳嗽、咯血，病程长。,抗结核药物医学知识培训,2,肺结核 抗结核药物医学知识培训2,结核病治疗进展,20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、多吸新鲜空气、增加营养提高抵抗力的卫生营养疗法。但由于当时缺乏有效的抗结核杆菌药物，其治疗受到了很大的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。3050年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织（肺空洞）促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。,抗结核药物医学知识培训,3,结核病治疗进展20世纪30年代前：治疗结核病主
2、要采取休息、,50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核杆菌药物的出现，取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的发展以及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。,抗结核药物医学知识培训,4,50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核杆菌药物的,抗结核药物分类化学治疗药（合成抗结核药）抗结核抗生素,抗结核药物医学知识培训,5,抗结核药物分类抗结核药物医学知识培训5,主要的合成抗结核药,异烟肼乙胺丁醇对氨基水杨酸吡嗪酰胺乙硫异烟胺,抗结核药物医学知识培训,6,主要的合成抗结核药异烟肼抗结核药
3、物医学知识培训6,主要的抗结核抗生素,氨基糖苷类抗生素利福霉素类抗生素环丝氨酸卷曲霉素,抗结核药物医学知识培训,7,主要的抗结核抗生素氨基糖苷类抗生素抗结核药物医学知识培训7,合成抗结核药物,抗结核药物医学知识培训,8,合成抗结核药物抗结核药物医学知识培训8,异烟肼,Isoniazid雷米封,化学名：4-吡啶甲酰肼,抗结核药物医学知识培训,9,异烟肼Isoniazid 化学名：4-吡啶甲酰肼抗结核药物医,发现,在合成具有-NH-CHS（硫氨）基团的化合物的研究中，得到具有抗结核杆菌活性的药物氨硫脲,CH3,抗结核药物医学知识培训,10,发现在合成具有-NH-CHS（硫氨）基团的化合物的研究中，
4、,发现,乙酰胺基苯甲醛缩氨硫脲,异烟醛缩氨硫脲,CH3,抗结核药物医学知识培训,11,发现乙酰胺基苯甲醛缩氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲CH3抗结,中间体异烟肼对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用异烟肼成为抗结核的首选药物,异烟肼,抗结核药物医学知识培训,12,中间体异烟肼对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用,作用机理,异烟肼在体内被代谢为异烟酸，异烟酸作为烟酸的拮抗剂代替烟酸而导致细菌正常的氧化还原反应不能发生（发生需要NAD的参与）。,异烟酸,烟酸,抗结核药物医学知识培训,13,作用机理 异烟肼在体内被代谢为异烟酸，异烟酸作为烟,NAD：烟酸腺嘌呤二核苷酸辅酶，又称为辅酶I，可参与组织代谢、呼吸等
5、氧化过程，是重要的生理物质，NAD的合成需要烟酸的参与。,抗结核药物医学知识培训,14,NAD：烟酸腺嘌呤二核苷酸辅酶，又称为辅酶I，可参与组织代谢,作用机理之二,通过阻断去饱和酶的作用，破坏细菌细胞壁 异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转换成不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成从而抑制细菌细胞壁的合成。说明了异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性,抗结核药物医学知识培训,15,作用机理之二通过阻断去饱和酶的作用，破坏细菌细胞壁抗结核药物,理化性质,与金属离子络合 稳定性 碱性液中分解 还原性,抗结核药物医学知识培训,16,理化性质 与
6、金属离子络合抗结核药物医学知识培训16,与金属离子络合,与铜离子 酸性条件成一分子螯合物，呈红色 pH7.5时，成两分子螯合物,抗结核药物医学知识培训,17,与金属离子络合与铜离子抗结核药物医学知识培,稳定性,由于可以和金属离子络合，则金属离子的存在可使异烟肼变质（络合物） 配制时，应避免与金属器皿接触本品受光、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼 游离肼有毒性，故变质后不可药用。应避光保存,抗结核药物医学知识培训,18,稳定性由于可以和金属离子络合，则金属离子的存在可使异烟肼变质,碱性溶液中,异烟酸盐,异烟酰胺,二异烟酰双肼,抗结核药物医学知识培训,19,碱性溶液中异烟酸盐异烟酰胺二异烟
7、酰双肼抗结核药物医学知识培训,还原性,肼具有还原性，易被弱氧化剂氧化生成异烟酸，可与硝酸银作用，被氧化为异烟酸,抗结核药物医学知识培训,20,还原性肼具有还原性，易被弱氧化剂氧化生成异烟酸，可与硝酸银作,吸收,口服迅速被吸收应饭前使用：食物会干扰吸收,抗结核药物医学知识培训,21,吸收口服迅速被吸收抗结核药物医学知识培训21,异烟肼的体内代谢,乙酰肼,抗结核药物医学知识培训,22,异烟肼的体内代谢乙酰肼抗结核药物医学知识培训22,异烟肼的体内代谢,主要代谢物为N-乙酰异烟肼 N-乙酰异烟肼的活性仅1乙酰化速度有个体差异性 取决于乙酰化酶的个体差异，对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量N-乙酰
8、异烟肼可水解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼具有肝毒性,抗结核药物医学知识培训,23,异烟肼的体内代谢抗结核药物医学知识培训23,合成,抗结核药物医学知识培训,24,合成 抗结核药物医学知识培训24,异烟肼的构效关系,异烟肼为基本药效基团，可做成腙作为前药,抗结核药物医学知识培训,25,异烟肼的构效关系异烟肼为基本药效基团，可做成腙作为前药抗结核,异烟肼的衍生物（前药）,异烟腙,葡烟腙,抗结核药物医学知识培训,26,异烟肼的衍生物（前药）异烟腙葡烟腙抗结核药物医学知识培训26,丙酮酸异烟腙钙,抗结核药物医学知识培训,27,丙酮酸异烟腙钙抗结核药物医学知识培训27,这些衍生物的抗结核作用与异烟肼相似，但
9、由于前药修饰的影响，在体内代谢中不会水解出乙酰肼，故无肝毒性。,抗结核药物医学知识培训,28,这些衍生物的抗结核作用与异烟肼相似，但由于前药修饰的影响，在,临床应用,对结核杆菌有抑制杀灭的作用 各类活动型结核病 特别适合于结核性脑膜炎,抗结核药物医学知识培训,29,临床应用对结核杆菌有抑制杀灭的作用抗结核药物医学知识培训29,盐酸乙胺丁醇Ethambutol hydrochloride,(（2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二亚氨基）双丁醇二盐酸盐,抗结核药物医学知识培训,30,盐酸乙胺丁醇Ethambutol hydrochlorid,运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇，其分子
10、中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200-500倍，药用为右旋体。对盐酸乙胺丁醇进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。,抗结核药物医学知识培训,31,运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇，其分子中含两个构,抗结核药物医学知识培训,32,抗结核药物医学知识培训32,鉴别:在NaOH溶液中与CuSO4试液反应,生成深蓝色络合物代谢:羟基氧化为醛，进一步氧化为酸。24小时内口服量一半以上以原形由尿排出。用途:治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核,多与异烟肼，链霉素合用。,抗结核药物医学知识培训,33,鉴别:在NaOH溶液中与CuSO4试液反应,
11、生成深蓝色络合物,对氨基水杨酸,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸从代谢拮抗学说出发，于1946年发现与苯甲酸或水杨酸结构相似的对氨基水杨酸（PAS）对结核杆菌有竞争性抑制作用,抗结核药物医学知识培训,34,对氨基水杨酸1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸,作用机制,由于结构相似性，可与水杨酸或苯甲酸竞争结核杆菌的二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，致使结核杆菌不能生长和繁殖。,苯甲酸,水杨酸,对氨基水杨酸,抗结核药物医学知识培训,35,作用机制由于结构相似性，可与水杨酸或苯甲酸竞争结核杆菌的二氢,对氨基水杨酸曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的
12、胃肠道反应等，降低了其应用价值, 已被乙胺丁醇、利福平所取代, 目前对氨基水杨酸单独仅作为二线抗结核药物使用。,抗结核药物医学知识培训,36,对氨基水杨酸曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的,优点：当对氨基水杨酸与异烟肼共同服用时，能减少异烟肼的乙酰化，这样可增加异烟肼在血浆中的水平和减少肝毒性，尤其对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将对氨基水杨酸和异烟肼制成复合物。即为帕司烟肼。,抗结核药物医学知识培训,37,优点：当对氨基水杨酸与异烟肼共同服用时，能减少异烟肼的乙酰,帕司烟肼,抗结核药物医学知识培训,38,帕司烟肼抗结核药物医学知识培训38,吡嗪酰胺 (Pyrazin
13、amide) 在研究烟酸时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酸的生物电子等排体，作为烟酸的代谢拮抗物，干扰结核杆菌NAD的合成,烟酸,吡嗪酰胺,抗结核药物医学知识培训,39,吡嗪酰胺 烟酸,乙硫异烟胺 (Ethionamide) 乙硫异烟胺为异烟肼的结构类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺，两者对结核杆菌都具有较好的活性。乙（丙）硫异烟胺的作用机理与异烟肼、吡嗪酰胺类似。,抗结核药物医学知识培训,40,乙硫异烟胺抗结核药物医学知识培,乙硫异烟胺,丙硫异烟胺,抗结核药物医学知识培训,41,乙硫异烟胺丙硫异烟胺抗结核药物医学知识培训41,抗结核抗生素,抗结核药物医学知识培训,42,抗结核
14、抗生素抗结核药物医学知识培训42,利福霉素类 （大环内酰胺类）,抗结核药物医学知识培训,43,利福霉素类抗结核药物医学知识培训43,利福平 Rifampicin 甲哌利福霉素,8（4甲基1哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素,抗结核药物医学知识培训,44,利福平 Rifa,利福霉素的结构,由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质结构特征：（1）27个碳原子的大环内酰胺，（2）含有萘核（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环,抗结核药物医学知识培训,45,利福霉素的结构抗结核药物医学知识培训45,利福平的发现,(1）由链丝菌发酵液中分离出利福霉素B,抗菌作用弱,抗结核药物医学知识培训,46,利
15、福平的发现(1）由链丝菌发酵液中分离出抗菌作用弱抗结核药物,（2）利福霉素B经氧化、水解、还原得 利福霉素SV,口服吸收差，而且对革兰氏阴性菌的作用弱,抗结核药物医学知识培训,47,（2）利福霉素B经氧化、水解、还原得,（4）对利福霉素SV结构改造得利福平,抗结核药物医学知识培训,48,（4）对利福霉素SV结构改造得利福平 抗结核药物医学知识培,利福平的理化性质,本品为鲜红或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，应避光保存。,抗结核药物医学知识培训,49,利福平的理化性质本品为鲜红或暗红色结晶性
16、粉末，无臭，无味。可,利福平在碱性条件下萘环易氧化成醌型化合物。利福平的醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品最好应保存在pH4-6.5范围内。,抗结核药物医学知识培训,50,利福平在碱性条件下萘环易氧化成醌型化合物。抗结核药物医学知识,抗结核药物医学知识培训培训课件,利福平的体内代谢,利福平的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。也有抗菌活性，但比利福平低利福平的这两个代谢物中均有色素基团,因此尿液等常呈现桔红色,抗结核药物医学知识培训,52,利福平的体内代谢利福平的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉,在利福平基础上进行结
17、构改造,利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物利福喷汀为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物,抗结核药物医学知识培训,53,在利福平基础上进行结构改造 利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异,利福霉素类抗生素的作用机制,利福霉素类抗生素能与分支杆菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DDRP)的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制RNA聚合酶的活性，从而阻断RNA合成。 与RNA聚合酶的结合方式：利福霉素萘核的-键合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。,抗结核药物医学知识培训,54,利福霉素类抗生素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分,进一步增强药物与DDRP的结合 DDRP是一个含有两个锌原子
18、的金属酶。利福霉素C-5和C-6羟基上的氢原子与酶分子中锌原子络合，增加了利福霉素对DDRP的结合力 另外在利福霉素分子中的C-17和C-19上羟基上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了利福霉素对DDRP的结合。,抗结核药物医学知识培训,55,进一步增强药物与DDRP的结合抗结核药物医学知,利福霉素类抗生素的构效关系,在利福霉素的5，6，17和19位应存在羟基，并且这四个离羟基在一个平面上，对与DDRP结合有着十分重要的作用，为活性必须。,抗结核药物医学知识培训,56,利福霉素类抗生素的构效关系在利福霉素的5，6，17和19位应,大环内双键被还原或大环开环将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开
19、环后，利福霉素的构象发生改变，不与DDRP结合，失去其抗菌活性。,抗结核药物医学知识培训,57,大环内双键被还原或大环开环将失去其抗菌活性。双键被还原或大环,在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁膜有关。,抗结核药物医学知识培训,58,在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等,其它抗结核抗生素,其它抗结核的抗生素为环丝氨酸和紫霉素及卷曲霉素。丝氨酸为从链霉菌中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为丝氨酸的异构体，丝氨酸是D-丙氨酸的刚性类似物，通过冒充丙氨酸从而干扰肽
20、聚糖的合成,环丝氨酸,抗结核药物医学知识培训,59,其它抗结核抗生素其它抗结核的抗生素为环丝氨酸和紫霉素及卷曲霉,一线抗结核药物：异烟肼、利福平、链霉素 、吡嗪酰胺 、 乙胺丁醇二线抗结核药：卷曲霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺,一线药疗效较高、不良反应较少；二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物，二线药不单独使用，作为辅助药物，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。,抗结核药物医学知识培训,60,一线抗结核药物：一线药疗效较高、不良反应较少；二线抗结核药物,抗结核用药原则,早期用药，此时结核杆菌代谢旺盛联合用药 ，以便提高疗效、降低毒
21、性、延缓耐药性一般性：二联（异烟肼 + 利福平）严重性：三联（异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺）,抗结核药物医学知识培训,61,抗结核用药原则早期用药，此时结核杆菌代谢旺盛抗结核药物医学知,要点,异烟肼的发现：中间体利福平是半合成的抗生素，结构上是大环内酰胺类利福霉素类药物的构效关系,抗结核药物医学知识培训,62,要点异烟肼的发现：中间体抗结核药物医学知识培训62,利福霉素类抗生素的构效关系,在利福霉素的5，6，17和19位应存在游离羟基，并且这四个离羟基在一个平面上，对与DDRP结合有着十分重要的作用，为活性必须。,抗结核药物医学知识培训,63,利福霉素类抗生素的构效关系在利福霉素的5，6，17和19位应,大环内双键被还原或大环开环将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRP结合，失去其抗菌活性。,抗结核药物医学知识培训,64,大环内双键被还原或大环开环将失去其抗菌活性。双键被还原或大环,在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁膜有关。,抗结核药物医学知识培训,65,在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等,
