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1、免疫细胞与自身免疫病,免疫细胞与自身免疫病,免疫系统,固有免疫,适应性免疫,免疫系统的构成,T细胞,PAMP/PRRs,B细胞,物理屏障、滤过,树突状细胞DC,NK细胞,吞噬细胞,其他：NKT/TB1,CTL,抗体,抗菌肽,补体激活,吞噬作用,溶菌酶,cytokine,激活补体,调理吞噬,ADCC,穿孔素颗粒酶,高效、特异、自身MHC限制,Fas诱导凋亡,免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成T细胞PAMP/PR,自身免疫病,免疫系统识别“自我”和“非我”,免疫耐受,免疫应答,病原清除,移植排斥,自身反应性T/B细胞自身抗体,免疫稳态,对自身组分的持续免疫攻击,自身免疫病,可检出自身抗体,损
2、伤和功能障碍,迁延、反复发作,转归与自身免疫反应强度相关,免疫抑制机制的缺陷,免疫抑制机制增强,移植耐受,肿瘤发生,自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐,DC dentrtic cell,专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHCII和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。,DC dentrtic cell专职的APC（摄取加工、呈,DC固有免疫和适应性免疫的桥梁,DC固有免疫和适应性免疫的桥梁,免疫细胞与自身免疫
3、病课件,DC in rheumatic disease,RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC,DC in rheumatic diseaseRA的滑膜组织,T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择,Auto-reactive T cell,T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择Auto-react,T细胞亚群及免疫效应,T细胞亚群及免疫效应,Treg subsets,Tr
4、eg subsets,Development of Treg,Development of Treg,how Treg suppress immune response,how Treg suppress immune respo,Treg in SLEopen for discussion,Treg,Tx,Treg：数量或功能； 数量和功能无异常； 数量无异常，功能； CD4+CD25-Foxp3+：？ 一类regulatory T； classic T的储备池； 效应T？,Treg in SLEopen for discussio,Th17- IL-17 secreting T cells
5、,Th17- IL-17 secreting T cells,Th17 in rheumatic disease,IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。,CD4,IL-17,HC SLE,Th17 in rheumatic diseaseIL-17,B细胞在SLE发病机制中的作用T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择重组TNF-受体融合蛋白Vaux Clin Invest.BAFFa novel member of TNF ligand familyRole of BAFF in SLE mi
6、ce modelRA滑膜中的B淋巴细胞诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）*Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.RA滑膜中的B淋巴细胞J Clin Invest，2006,116(3):724-734；RA、AS、JIA、PsADANCER试验 DoseRangin
7、g Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RACD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。Tocilizumab/Actemra2002, 109:1718.T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；成熟DC高表达MHCII和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖how Treg suppress immune response,凋亡,阳性选择,阴性选择,受体编辑,克隆清除,失
8、能anergy,自身无反应克隆,B细胞的发育和选择,B细胞在SLE发病机制中的作用凋亡阳性选择阴性选择受体编辑克,B细胞在风湿病中的免疫效应,活化的B细胞1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；3 调节其他免疫细胞如DC4 产生的致炎性细胞因子： TNF-（肿瘤坏死因子） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干扰素）,Anti-DNAAnti-SSA,B细胞在风湿病中的免疫效应活化的B细胞Anti-DNA,RA滑膜中的B淋巴细胞,RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞
9、可分化为浆细胞并产生RF。,RA滑膜中的B淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴,B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节,B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节,B细胞在SLE发病机制中的作用,B细胞在SLE发病机制中的作用,Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLE,Summary of abnormal immune res,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞,CTLA4-Ig,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-Ig,生物制剂治疗推动发病机制的深入理解,商品名英文名成分用法适应症益赛普Enb
10、rel/Etanerc,Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响,Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响,Anti-CD20的作用机制,CD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。,Anti-CD20的作用机制CD20的表达不调变（modul,AntiCD20在RA的治疗,DANCER试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RAREFLEX试验 Randomised Evaluation oF Long
11、term Efficacy of Rituximab in RAAntiCD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体；机制为B细胞清除；起效慢（68周)；症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于612月加强治疗；主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险。可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者；RF阳性者效果可能优于RF阴性者。,AntiCD20在RA的治疗DANCER试验 DoseRan,DANCER,DANCER,BAFFa novel member of TNF ligand family,1999年 *BAFF (B cell Activation Factor from the TNF Fam
12、ily) *BLyS (B Lymphocyte Stimulator) *TALL1(TNF and Apoptosis Ligandrelated Leukocyte expressed Ligand 1) *THANK ( a TNF Homologue that Activates apoptosis，NFB and cJun NH2terminal Kinase ) *TNSF13B ( TNFsuperfamily member 13B ) *zTNF4,*BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimu
13、lates B cell growth. J Exp Med 1999.*TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens. J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase. J Bio
14、l Chem 1999.*BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999.,BAFFa novel member of TNF liga,Th17 in rheumatic disease一类regulatory T；DANCER试验 DoseRanging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA效应T？Lymphotoxin（淋巴毒素）*TNSF13B ( TNFsuper
15、family member 13B )RA滑膜中的B淋巴细胞RA滑膜中的B淋巴细胞Th17 in rheumatic disease-2006年2月FDA批准用于Role of BAFF in SLE mice model- 中等严重度的 RA患者- 对 1慢作用药反应不充分者；其他：NKT/TB1IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。Tocilizumab/ActemraAnti-CD20不同发育阶段B细胞的影响Vaux Clin Invest.Tocilizumab/ActemraT细胞在
16、胸腺中的发育阳性选择和阴性选择3 调节其他免疫细胞如DC,BAFF与其受体,BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor,David L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:1718.,Functions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫:
17、过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。,Th17 in rheumatic diseaseBAFF与,Role of BAFF in SLE mice model,BAFF转基因小鼠B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mplpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。,control,BAFF Tg,BAFF Tg,control,J Exp Me, 1999, 190(11): 16971710；Proc Natl Acad Sci U
18、SA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.,Role of BAFF in SLE mice mod,BAFF antagonist in lupus mice model,BR3-Fc treated,Immunity, 2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；,control,Background,BAFF antagonist in lupus mic,人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗,人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗,Antagonist of
19、BAFF in RA patients,Antagonist of BAFF in RA patie,Phase 1LymphoStatB in SLE Patients,综述汇报,Phase 1LymphoStatB in SLE Pati,CTLA4Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂,CTLA4Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂,Abatacept (CTLA4Ig融合蛋白),Abatacept (CTLA4Ig融合蛋白),Abatacept (CTLA4Ig) 对RA的治疗作用,ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment o
20、f Anti-TNF Inadequate (RA) Responders,Abatacept (CTLA4Ig) 对RA的治疗作用AT,Abatacept (CTLA4Ig) in SLE,Abatacept (CTLA4Ig) in SLE,RituximabAbatacept,-2006年2月FDA批准用于 - 中等严重度的 RA患者 - 对 1慢作用药反应不充分者； - 与 MTX联合使用；,- 2005年12月FDA批准用于- 中等严重度的RA患者；-对 1慢作用药反应不充分者；- 单药或与慢作用药联合使用优于 TNF拮抗剂 or anakinra（IL-1R阻滞剂）；,生物制剂的适
21、应症 ,Rituximab-2006年2月FDA批准用于生物制剂的,生物制剂治疗推动发病机制的深入理解*BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth.J Exp Me, 1999, 190(11): 16971710；100mg ih qd狼疮鼠模型MRL/Mplpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗*Identification and characterization of a novel
22、 cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；CD4+CD25-Foxp3+：？*TNSF13B ( TNFsuperfamily member 13B )BR3-Fc treated2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；- 与 MTX联合使用；Functions of BAFF：T、B细胞是自身免疫病的靶细胞,谢谢！,生物制剂治疗推动发病机制的深入理解谢谢！,
