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1、,抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答?,: 澳大利亚 布里斯班翻译：尤红 教授,抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答?:,“维持”还是“持续”?,维持应答核苷（酸）类似物抑制病毒复制无限期疗程1年的对照试验停药反跳持续用药 耐药可产生致命的反跳不良反应较少 (长期安全性?)疗程延长费用升高,持续应答干扰素双重作用 免疫 & 抑制病毒复制有限疗程对照研究 反跳后可再次用药可出现致命的反跳不良反应可能限制试验长期结果更具成本效益优势,“维持”还是“持续”? 维持应答持续应答,核苷/核苷酸类似物,干扰素,慢性乙肝治疗的选择,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性T
2、细胞,抗原提呈细胞,B细胞,核苷/核苷酸类似物干扰素慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒,84,1996,病人生存率,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,治疗获得 转阴,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,治疗未获得转阴,0.004*,0.018*,*,采用治疗取得 血清转换能够改善临床结局,84 1996病人生存率无并发症患者的比例1.00.80.,至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物,单一抗病毒作用维持缓解,免疫调节和抗病毒双重模式有限的疗程,抗病毒为主治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,
3、基于免疫调节的治疗普通聚乙二醇干扰素2a (40),至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物免疫调节和抗病毒双重,目前的乙肝治疗指南的推荐,推荐为一线治疗: = 干扰素1 = 干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新) = 干扰素, 拉米夫定或阿德福韦3(03/2006更新)中国指南 =干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a ,拉米夫定, 阿德福韦或恩替卡韦 (12/2005),* 25 x ; 25 x 5 x,. J 2003 ( ); 2. . 2005 ( ); 3. . 2004 ( ) 4. . 2005,目前的乙肝治疗指南的推荐推荐为一线治疗:* 2,直接抗病毒
4、治疗,直接抗病毒治疗,已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦* * * . X , Y , Z,*,已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物拉米夫定*,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ 阳性）,. 2004; . 2004; . 2004; . 2005; . N J 1999; . N J 1998; . 2004,拉米夫定：杂交或检测阿德福韦和恩替卡韦：检测 主要发生在基因A型白种人中,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ 阳性）拉米夫定,拉米夫定治疗4年应答（治疗时） 干扰素治疗4个月的应答 (停药后),0,0.7,0,12,24,36,4
5、8,月,累积清除率,1996,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,治疗组,对照组,0,10,20,30,40,50,60,70,1 年(158/995),2 年 (134/773),血清转换 (%),16%,17%,23%,28%,3 年 (148/654),4 年(155/561),2004,拉米夫定维持治疗,干扰素2b 疗程4个月,拉米夫定治疗4年应答（治疗时） 干扰素治疗4个月的应答 (, . 2004; . 2004; . 2000; . 1999; . 2004,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ 阴性）,*, . 2004; . 2004; .,核苷（酸）类似物
6、治疗阴性乙肝的持久应答,. N J 2005; . 2005,病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低需要终生治疗,* 误导:停药6个月后的终点： 700,000 拷贝和 1.25 x 700,000 拷贝 不是一个严格的治疗终点,核苷（酸）类似物治疗阴性乙肝的持久应答. N J 200,拉米夫定治疗阴性病人 低于检测限6个月以上的持久应答,50个中国病人的队列研究治疗2年后，如果检测 阴性大于6个月且正常，停药观察病毒复发 临床复发 1.5 x,. J 2004,检测阴性至少6个月的病人的累积复发率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,5,6,10,12,14,16,
7、18,24,23,22,20,13,7,. :27,复发时间 （月）,病毒复发,临床复发,在3050%的病人中，检测 阴性至少6个月并不是满意的治疗终点,拉米夫定治疗阴性病人 低于检测限6个月以上的持久应答 .,接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况,* 出现的病人,. 2003; . N J 2005; . 1999; . J 2000; . J 2003; . 2005; 2004; . 2004; . 2005,接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况拉米夫定阿德福韦恩替卡韦1,直接抗病毒治疗的局限性,缺乏持续应答（停药时）潜在的致命的反跳1血清转换极少观察到疗程不确定，可能需要终身治疗产生耐药的
8、突变发生生化和病毒反跳的危险性增加 (, )2,3发生失代偿和其他肝病的危险性增加 (, )3多重药物耐药 (在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加）潜在的肾毒性尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中 ()4,5,1. . J 2002; 2. . J 2002;3. . 2005; 4. . 2003; 5. . J 2003,直接抗病毒治疗的局限性缺乏持续应答（停药时）1. . J,基于免疫的治疗,2a (40),基于免疫的治疗 2a (40),12%,28%,24%,应答病人* (%),在阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素2a 与普通的比较：持续应答*,4.5 -2a,180 g,5
9、1,46,2a,所有剂量,143, 0.036,* 停药后24周，消失, 500,000拷贝 以及 复常,. J 2003,疗程: 24周,0102030405012%28%24%应答病人* (%),聚乙二醇干扰素2a 治疗乙肝: 期研究设计,阳性乙肝1 样本量: 814阴性乙肝2 样本量: 537,拉米夫定 100,聚乙二醇干扰素2a 180 g + 拉米夫定 100,聚乙二醇干扰素2a 180 g + 口服安慰剂,0,24,48,24 周随访,72,研究时间（周）,随机,治疗结束时48 周,随访结束时72 周,1. . N J 2005; 2. . N J 2004,聚乙二醇干扰素2a 治
10、疗乙肝: 阳性乙肝1 样本量: 8,聚乙二醇干扰素2a 治疗阳性乙肝的疗效,聚乙二醇干扰素2a 治疗阳性乙肝的疗效,阳性乙肝患者停药24周后 血清转换,32%,19%,血清转换患者 (%),派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,0.232 ( = 0.8),0.023 ( = 1.6),P0.001 ( = 2.0),. N J 2005,阳性乙肝患者停药24周后 血清转换32%19%派罗欣派罗欣拉,治疗期,随访期,疗程增加 血清转换率提高,研究周数,血清转换 (%),27%,24%,20%,32%,27%,19%,派罗欣+安慰剂,拉米夫定,派罗欣+拉米夫
11、定,0.023,P0.001,. N J 2005,治疗期随访期疗程增加 血清转换率提高研究周数 血清转换 (%,水平随时间的变化和随访结束时的血清转换,12,* 10,32%,27%,19%,0.023,P0.001,随访结束时的血清转换率,派罗欣,271,271,272,派罗欣+ 拉米夫定,拉米夫定,观察周数,. N J 2005,水平随时间的变化和随访结束时的血清转换12* 10,抑制不是全面的结果,随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键 的抑制越强越好最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒,抑制不是全面的结果随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被,聚乙二醇干
12、扰素2a 治疗阴性 乙肝的疗效,聚乙二醇干扰素2a 治疗阴性 乙肝的疗效,59%,44%,患者(%),+ 安慰剂,+ 拉米夫定,拉米夫定,60%,177,179,181,0.004,阴性患者停药24周后 复常率,治疗结束后24周 (第72周),. N J 2004,59%44%患者(%) 拉米夫定60%177179181,患者 (%),177,179,181,43%,29%,44%,0.849,0.003,0.007,+ 安慰剂,+ 拉米夫定,拉米夫定,*应答： 20,000,阴性乙肝患者停药24周后 20,000 *,治疗结束后24周 (第72周),. N J 2004,患者 (%) 177
13、17918143%29%44%0.849,停药24周后持续 血清转换,. N J 2005; . N J 2004,0.029*,* s 精确检验,停药24周后持续 血清转换派罗欣派罗欣拉米夫定阳性慢性乙肝,乙肝治疗的安全性,乙肝治疗的安全性,安全性研究终点: 治疗时还是停药后?,安全性研究终点: 治疗时还是停药后?,终点: 治疗时还是停药后?,干扰素和聚乙二醇干扰素：停药后612月核苷类似物：用药时。目前有12个月的对照数据，但没有12个月以后的数据停药：大部分病人出现复发，部分病人严重反跳 (阿德福韦有 33%出现 10 2005)(拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡)继续治疗：耐药十分常见拉米
14、夫定3年耐药50% ，阿德福韦4年耐药14-18%,终点: 治疗时还是停药后?干扰素和聚乙二醇干扰素：停药后6,聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例,* 联合治疗组有三例非治疗原因死亡 (两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克) *拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭一例行肝移植，一例死亡* 血栓性血小板减少性紫癜,1. . 2004; 2. . N J 2004,聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例 (+),拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究,亚太地区644例，F3/4拉米夫定 安慰剂：2:1安全性临床终点的发生情况2例患者评分升高肝细胞肝癌出血肾衰
15、竭,. N J 2004,拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究亚太地区 . N J,野生型 (221),变异 (209) (49%),随机后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,拉米夫定: 随着变异疾病进展,疾病进展的病人 (%),安慰剂 (215),5%,13%,21%,. N J 2004,野生型 (221) 变异 (209) (49%)随机后的时间,在完成研究后这些病人的情况怎样?,在完成研究后这些病人的情况怎样?,组别 病例数 安全性终点 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221 (9%) (1%)拉米夫定
16、20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 (35%) (4%) 安慰剂21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%),拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化,2003,组别 病例数 安全性终点,组别 病例数 安全性终点 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221 (9%) (1%)拉米夫定 20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 (35%) (4%) 安慰剂21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%),拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化,2003,组别 病例数
17、安全性终点,抗病毒治疗: 治疗需要维持多长时间?,目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据), 尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据,抗病毒治疗: 治疗需要维持多长时间?目前没有直接抗病毒药物治,干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念,理念干扰素耐受不佳2. 干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答3. 对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换4. 肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中安全)5. 干扰素的治疗成本高于拉米夫定,解释1. 不良反应在慢性丙肝患者中更常见2. 疗程限定 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病
18、毒3. 抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性4. 核苷类似物可用于失代偿肝硬化5. 随时间延长核苷类似物的治疗成本增高,干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念 理念,改善临床结局的治疗策略,一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素 -2a 或 理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性,生存,血清转化,是,否*,二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性,* /,改善临床结局的治疗策略 一线治疗生存 血清转化是否*二线,结 论,基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:限定的疗程治疗不产生耐药停药后持续应答能获得 血清转换聚乙二醇干扰素 2a每周一次较普通干扰素疗效更好被批准用于 阳性和阴性的慢性乙肝的治疗对活动性肝病获得最佳应答 (高低 水平),结 论基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:,抗乙肝病毒治疗持续应答还是维持应答课件,
