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1、第十章利尿药及合成 降血糖药物,Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,第十章利尿药及合成 降血糖药物,Introduction,从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物,Introduction 从磺酰胺类的化合物发展,第一节口服降血糖药,Oral Hypoglycemic Drugs,第一节口服降血糖药,糖尿病,Diabetes Mellitus胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 “三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦,糖尿病Diabetes Mellitus
2、,糖尿病分类,原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病Insulin dependent diabetes mellitus）II型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病主要的治疗手段-口服降糖药,糖尿病分类原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病In,口服降糖药的作用机制,促进胰岛素分泌剂磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物双胍类 胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄 糖苷酶抑制剂改善糖尿病并发症的药物,口服降糖药的作用机制 促进胰岛素分泌剂磺酰脲类,甲苯磺丁脲,Tolbutamide,D-860
3、,甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺,甲苯磺丁脲Tolbutamide,D-860 ,甲糖宁，雷司,发 现,1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用,发 现 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤,合成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,合成 由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,理化性质,* 酸性* 鉴定,理化性质 * 酸性,酸 性,磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液可用酸碱滴定
4、法进行含量测定,酸 性 磺酰脲结构,鉴 定,脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀m.p. 138硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味,鉴 定 脲在酸性液中受热易水解,磺酰脲类的降糖作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性,磺酰脲类的降糖作用机制 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清,特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流，钙通道打开，钙离子内流，从而促进胰岛素分泌,特异性地抑制胰
5、岛细胞上的K-ATP通道，使其关闭，细胞去,tolbutamide作用特点,降糖作用较弱但安全有效 罕有急性毒性作用用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人注射剂用于诊断胰岛素瘤,tolbutamide作用特点 降糖作用较弱,利尿药和口服降血糖药物课件,利尿药和口服降血糖药物课件,利尿药和口服降血糖药物课件,第二代磺酰脲类口服降糖药,降糖作用更好、副作用更少因而用量较小,第二代磺酰脲类口服降糖药 降糖作用更好、副作用更少,利尿药和口服降血糖药物课件,glibenclamide 代谢特点,代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。代谢
6、产物仍有生物活性肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,优降糖,glibenclamide 代谢特点 代谢产物:反式-4-,那格列奈 nateglinide,化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸,R S,那格列奈 nateglinide化学名：N-（反式-4-异丙,那格列奈 nateglinide,多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H型。代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。,那格列奈 nateglinide多晶型化合物，H型、B型
7、和,那格列奈 nateglinide,优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物）,那格列奈 nateglinide优点：对胰岛SUR-1和K-,罗格列酮 rosiglitazone,化学名：5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮,罗格列酮 rosiglitazone化学名：5-4-,罗格列酮 rosiglitazone,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）作用机制：激动过氧化物酶
8、体-增殖体活化受体（PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗血糖 其他药物和胰岛素欠佳,罗格列酮 rosiglitazone胰岛素增敏剂（噻唑烷二,盐酸二甲双胍,Metformin Hydrochloride1，1-二甲基双胍盐酸盐,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,利尿药和口服降血糖药物课件,发 现,50s发现苯乙双胍的降糖作用陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用广泛使用Metformin肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖
9、尿病人的首选药,发 现 50s发现苯乙双胍的降糖作用,合 成,由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,合 成 由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,酸碱性,高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性,酸碱性 高于一般脂肪胺的强碱性,鉴别,显氯化物的鉴别反应加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红色,鉴别 显氯化物的鉴别反应,双胍类的降糖机制,不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能改善外周组织胰
10、岛素与其受体的结合和作用,双胍类的降糖机制 不是促进胰岛素的分泌,吸收与代谢,吸收快，半衰期短（1.52.8小时）很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用 老年人慎用,吸收与代谢 吸收快，半衰期短（1.52.8小时）,主要学习内容,重点药物甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍口服降糖药的分类各类药物的结构特点各类药物的作用机制,主要学习内容 重点药物,利 尿 药,Diuretics,利 尿 药,利尿药常作为抗高血压用药,降低血容量排钠利水长期服用利尿药后，使2受体密度下降40，使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2
11、倍间接使细胞内Na+降低阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血压,利尿药常作为抗高血压用药 降低血容量排钠利水,利尿药和口服降血糖药物课件,利尿药和口服降血糖药物课件,作用机理-原尿的重吸收,直接影响 影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例间接影响 作用于某些酶和受体 导致尿量增加 肾脏加快对尿的排泄,作用机理-原尿的重吸收 直接影响,利尿药分类,（1）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂（3）髓袢升支利尿药（4）保钾利尿药,高效利尿药中效利尿药低效利尿药,利尿药分类 （1）渗透性利尿药,利尿药和口服降血糖药物课件,主要内容,一、渗透利尿药 甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 氢
12、氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药 呋噻米* 依他尼酸四、保钾利尿药 螺内酯 氨苯喋啶,主要内容 一、渗透利尿药,一、渗透利尿药,形成高渗，阻止重吸收不易代谢的低分子量的化合物能过滤通过肾小球到肾小管不再被重吸收多羟基化合物（异山梨醇）糖（葡萄糖、蔗糖）,一、渗透利尿药 形成高渗，阻止重吸收不易代谢的低分子量的化,甘露醇,D-Mannitol,甘露醇 D-Mannitol,作用特点,D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高使组织脱水，能降低颅内压和眼内压在体内不代谢经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡导致水和电解质经肾脏排出体外产生脱水和利尿作用,作用特点
13、D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升,不良反应,体液电解质失调等气温较低时析出结晶可发生组织肿胀或坏死 注射时漏出血管外,不良反应 体液电解质失调等,二、碳酸酐酶抑制剂,促进Na+的重吸收 H+在肾小管与Na+交换抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加机体维持渗透压，也增加了排尿量,二、碳酸酐酶抑制剂 促进Na+的重吸收,乙酰唑胺,Acetazolamide,乙酰唑胺Acetazolamide,发现-磺胺的副作用,现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋母鸡无足够的碳酸钙解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶,
14、发现-磺胺的副作用 现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+,作用,治疗 青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿可口服使用使用时间长达812hr Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍1953 始用于临床为第一个非汞利尿剂,作用 治疗,不良反应,发生酸中毒长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化体液酸性上升碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限,不良反应 发生酸中毒,氢氯噻嗪,Hydrochlorothiazide 双氢克尿噻6- 氯-3,4-二氢 -2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,氢氯噻嗪Hydrochloro
15、thiazide 双氢克尿,发现(1),磺胺化合物有利尿作用间位再引入磺酰胺基团后排Na+ 和Cl-的作用显著增强,发现(1) 磺胺化合物有利尿作用,发现(2),在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类,发现(2) 在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性,合成,合成,理化性质,1，酸性2，固体稳定3，水解性4，鉴别反应,理化性质 1，酸性,酸 性,Ka (HA)= 7.0, 9.2 易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺磺酰基的吸电子效应思考：pKa (HA)= 7.0, 9.2分别属于那一个结构？,酸 性
16、pKa (HA)= 7.0, 9.2,固体稳定,固体室温贮存5年，未见显著降解加热至2302hr，仅见颜色略变黄色 其它物理性质未有显著变化对日光稳定 但不能在强光下曝晒,固体稳定 固体室温贮存5年，未见显著降解,作用和用途,抑制Na+和Cl-的重吸收有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用治疗心因性水肿因肝、肾疾病引起的水肿高血压,作用和用途 抑制Na+和Cl-的重吸收,不良反应,长期使用可发生缺钾过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒噻二唑类药物具有交叉过敏反应,不良反应 长期使用可发生缺钾,Hydrochlorothiazide构效关系,Hydrochlorothiaz
17、ide构效关系,类似药物,喹唑啉酮衍生物酮基置换苯并噻二唑的砜基有利尿作用，副作用也相同结构与苯并噻二唑利尿药极相似,类似药物 喹唑啉酮衍生物,三、髓袢升支利尿药,强效利尿药,三、髓袢升支利尿药 强效利尿药,呋噻米,Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid,呋噻米Furosemide,理化性质,具有酸性，pKa 3.9Furosemide的酸性比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基,理化性质 具有酸性，pKa 3.9,鉴别反应,Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液
18、生成绿色铜盐沉淀可水解后，重氮化偶合,鉴别反应 Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿,作用机理,作用在肾脏髓质升支部位很强的抑制重吸收的作用也影响近曲小管和远曲小管起效快但作用时间短,作用机理 作用在肾脏髓质升支部位,体内代谢,Furosemide大多以原形排泄仅有少量的代谢物多发生在Furosemide的呋喃环上,体内代谢 Furosemide大多以原形排泄,作用特点,Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。 作用时间则较短为68h，Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用,作用特点 Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利,临床应用,能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。有温和的降低血压的作用,临床应用 能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。,不良反应,体液和电解质的失衡高尿酸症胃肠道反应,不良反应 体液和电解质的失衡,四、保钾利尿药,盐皮质激素的完全拮抗剂-螺内酯（如醛固酮）有抑制排钾和重吸收钠的作用 从而具有利尿作用,四、保钾利尿药 盐皮质激素的完全拮抗剂-螺内酯,利尿药和口服降血糖药物课件,
