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1、降糖药的合理应用,DM,糖尿病概况,2010年ADA糖尿病诊断标准 1.糖化血红蛋白A1c6.5%。2.空腹血糖FPG7.0 mmol/l。空腹定义为至少8h内无热量摄入。3.口服糖耐量试验时2h血糖11.1 mmol/l。4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖11.1 mmol/l。,糖尿病治疗方法,DM,口服降糖药,口服降糖药-促胰岛素分泌剂,促胰岛素分泌剂主要通过刺激胰岛细胞产生胰岛素发挥降糖作用。对胰岛功能完全破坏的患者，治疗效果不佳。,降糖药没有最好只有最适合,格列喹酮 属于第二代磺脲类降糖药物，其优点是很少引发低血糖，可用于轻度肾功能受损者和有蛋白尿者。因为格列喹酮
2、是磺脲类降糖药中唯一主要不从肾脏排泄的药物，只有5经肾排出，95都是从肝脏排泄。所以，有很多医生建议糖尿病肾病早期的患者可以使用格列喹酮。,但并不是所有的病人都可以使用格列喹酮，还需要考虑如下因素：一是体重。由于格列喹酮能使体重增加，因此体重偏低或正常的2型糖尿病患者选用较合适。二是餐后血糖。如果患者餐后血糖高，可选用格列喹酮。三是胰岛素分泌情况。治疗前要检测胰岛功能，如胰岛分泌胰岛素的功能尚可，就可以选用。作为一种降糖作用温和、安全性高的降糖药物，格列喹酮常常被推荐用于中老年糖尿病患者。,口服降糖药-促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类：作用与磺酰脲类相似，通过促进胰岛素分泌而起降糖作用。,瑞格列奈,
3、其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。瑞格列奈及其代谢产物主要自胆汁泄，很小部分（小于8%）代谢产物自尿排出。粪便中的原型药物少1%，肾功能不全患者无需调整起始剂量主要通过CYP2C8,但也通过CYP3A4代谢,肝功能损伤患者应慎用该品。,磺脲类与非磺酰脲类的区别,胰岛素促泌剂如磺脲类药物不能增加或替代早期胰岛素分泌，但是它们能够增加全天胰岛素分泌的水平，与此作用相一致，磺脲类药物对餐后血糖波动的控制能力较差。那格列奈和瑞格列奈作为餐时血糖调节剂使用，改变了以往的使用模式（餐前），吸收快速、
4、清除快，作用持续的时间短而快速使它们成为胰岛素分泌的增强剂。,口服降糖药双胍类,二甲双胍 这是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切，单独应用不会引起低血糖，价格较便宜，但不同厂家出产的差价很大，疗效和副作用发生率亦有不同。该药有减轻体重的作用，且不会引起低血糖，还能减轻胰岛素抵抗和降低血糖波动，对有高甘油三酯血症者可减50%，有轻度降低血胆固醇的作用。,注意事项,本品常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀乏力消化不良、腹部不适及头痛。口服二甲双胍期间应定期检查肾功能以减少乳酸酸中毒的发生，接受外科手术和碘剂X线摄影检查前应暂时停止口服本品。当出现不能解释的过度呼气、肌痛、乏力、嗜睡或难于表
5、达的不适，应立即停药，及时看医生，测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐等。,起始剂量1次50mg，1日3次；最大剂量200mg，一日3次吃第一口饭时服用,起始剂量1次0.2mg，1日3次；最大剂量0.3mg，一日3次吃第一口饭时服用,口服降糖药糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖平）属于-糖苷酶抑制剂类，主要是通过抑制肠道的-糖苷酶，从而抑制葡萄糖的吸收发挥降糖作用，主要是降低餐后血糖，对于空腹高血糖者降糖效果并不理想。另外，对于主食以蛋白质、脂肪为主者，其降糖效果也不好。伏格列波糖与其有同样的特点。,口服降糖药胰岛素增效剂,使用降糖药要注意四个问题,不要频繁更换药物。一些磺脲类降糖药在体
6、内有随时间延长药物作用逐渐增强的过程。一些患者不了解这一点，往往服用几天或十几天，见血糖、尿糖下降不满意，即急于换药。事实上，有些降糖药服至半个月甚至1个月时才达到最大的降糖效用。,同类药物不要联合使用。每种降糖药都有最大有效剂量，未用到这个最大有效剂量，不要轻易认为某种药物无效。较合理的服药方法为：根据血糖逐渐调整服降糖药的剂量，服至该药的最大有效剂量，血糖控制仍不满意要及时联合应用其他药物，但不要同时应用两种同类药物。患者调整用药时要咨询医生，不要自作主张。目前主张当一种降糖药物用到中等剂量尚不能良好控制高血糖时，就要开始联合两种甚至三种口服降糖药。如果用了两种口服降糖药仍不能控制高血糖，
7、可联合胰岛素治疗。,降糖药不是越贵越好。药物的价格与其疗效并不成正比，不应以价格高低评价降糖效果。我们不应该说哪种药好，而应该看哪种降糖药更适合。因为对甲有效的药物，不一定对乙也有效，有时对乙不但无效，甚至有害。,按体重年龄选降糖药。对于重度肥胖者，应先降低体重，再根据血糖选用降糖药。患者年龄如小于70岁，首选双胍类药物为宜。糖尿病降糖治疗是长期的甚至终身的，患者不应自行停药或者减少用药量。如有特殊情况，要征求医生的意见。,小结,1.对药盒上的商品名要知道它的药名,2.用降糖药一定要了解药物的排泄途径和禁忌证,3.进食量准确，生活有规律是调整降糖药的前提,4.不吃饭不用降糖药，吃的少降糖药要减
8、量,注意事项,5.对药物的“副作用”的认识-告诉大家要细心观察，有问题及早找医生诊治,6.降糖药应从小剂量开始使用,7.调整口服降糖药的周期-需每34周调一次,8.糖尿病患者的监测记录是调整药物治疗的依据,胰岛素与口服降糖药联用：1+12,随着糖尿病教育的普及，糖尿病患者逐步认识到胰岛素治疗的优越性，越来越多的患者开始接受胰岛素治疗。但随之又出现另外一种倾向，就是许多患者用上胰岛素治疗之后，往往要求将口服降糖药完全停掉，理由是怕口服降糖药损伤肝肾。其实，胰岛素在大多情况下可以和口服降糖药联用获益更多。,与单用口服降糖药或单用胰岛素相比，口服降糖药与胰岛素的联合应用可以作用互补、取长补短，在增强
9、降糖效果的同时，减少各自的副作用。,基础胰岛素与口服降糖药的联用,基础胰岛素主要是指中效（如诺和灵N、优泌林N）及长效胰岛素（如来得时、诺和平、长秀霖等）主要侧重于控制基础血糖，即空腹及餐前血糖。基础胰岛素可以与任何一种口服降糖药联用。,基础胰岛素+胰岛素促泌剂（磺脲类/格列奈类）,适用于尚保留部分胰岛功能、体型偏瘦、空腹及餐后血糖均高的2型糖尿病患者；1型糖尿病、重度肥胖者以及妊娠妇女不宜采用该方案。三餐前口服胰岛素促泌剂控制餐后血糖，睡前皮下注射基础胰岛素控制基础血糖。,基础胰岛素+糖苷酶抑制剂,饮食结构以碳水化合物为主体型正常或偏胖空腹及餐后血糖均高的2型糖尿病患者三餐前口服糖苷酶抑制剂
10、阿卡波糖控制餐后血糖，睡前皮下注射基础胰岛素控制基础血糖。,基础胰岛素+DPP-4抑制剂,不能耐受阿卡波糖的肠道反应，而服用胰岛素促泌剂又易发生低血糖的2型糖尿病患者该方案是一个理想的选择，因为DPP-4抑制剂的降糖作用具有血糖依赖性，降糖平稳，低血糖风险甚低。,二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂,抑制DPP4酶，阻滞降解肠促胰岛素，从而增加并延长肠促胰岛素的作用。对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。沙格列汀片商品名：安立泽 维格列汀片商品名：佳维乐,基础胰岛素+二甲双胍,二甲双胍除了降糖
11、作用外，还能够减轻体重。二者联合可以增加患者对胰岛素的敏感性，减少胰岛素用量，避免使用胰岛素后体重增加。,基础胰岛素+噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,有严重胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。需要注意的是，由于胰岛素和噻唑烷二酮类药物均可能导致水钠潴留，因此，对有水肿及心功能不全的糖尿病患者，不宜采用该方案，以避免诱发充血性心力衰竭。基础胰岛素也可以与两种或两种以上不同作用机制的口服降糖药联用，如基础胰岛素+二甲双胍+胰岛素促泌剂等。,餐时胰岛素与口服降糖药的联用,餐时胰岛素主要指短效胰岛素（如诺和灵R、优泌林R等）和速效胰岛素（诺和锐、优泌乐等）主要侧重于控制餐后血糖餐时胰岛素可以与二甲双胍、糖苷酶抑制剂
12、、噻唑烷二酮类口服降糖药中的一种或两种联用。由于作用重叠，通常不建议将餐时胰岛素与胰岛素促泌剂（包括磺脲类或格列奈类）联用。,餐时胰岛素+二甲双胍,二甲双胍可以减轻体重、改善胰岛素抵抗、减少胰岛素用量。该方案适用于餐后血糖明显升高、基础血糖轻度升高的糖尿病患者。,餐时胰岛素+糖苷酶抑制剂,糖苷酶抑制剂不增加体重，降低餐后血糖效果好，同时有平稳降糖的作用。该方案适合于餐后血糖升高明显、体型偏胖且血糖波动较大的糖尿病患者。,餐时胰岛素+噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,适用于有严重胰岛素抵抗的糖尿病患者合并心衰浮肿及肝功异常者禁用此方案。,预混胰岛素与口服降糖药的联用,预混胰岛素是由短效或速效胰岛素与中效
13、胰岛素按一定比例混合而成如诺和灵30R、优泌林70/30、诺和锐30、优泌乐25等可以同时提供基础和餐时胰岛素。,预混胰岛素与口服降糖药的联用,预混胰岛素可以同二甲双胍、糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、格列酮类胰岛素增敏剂等口服降糖药中的一种或两种联合使用。在使用预混胰岛素时，我们一般不建议与胰岛素促泌剂联用有些早晚2次注射预混胰岛素的患者，午餐后血糖控制欠佳，而患者又不愿意中午应用胰岛素治疗，在这种情况下，也可以配合口服糖苷酶抑制剂或格列奈类促泌剂作为午餐的补充用药。,特殊情况不宜合用,胰岛素与一种或多种口服降糖药的联合治疗，又称“胰岛素补充治疗”如果患者的胰岛功能完全衰竭，应由胰岛素补充治
14、疗改为胰岛素替代治疗，即单纯胰岛素治疗。对处于严重应激状态以及某些特殊情况下的糖尿病患者，单纯使用胰岛素更加合适，而不建议同时服用口服降糖药。,特殊情况不宜合用,1.发生酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮症高渗性昏迷等急性代谢性紊乱；2.伴有昏迷、严重烧伤、严重感染、外伤和重大手术、急性心脑卒中等应激情况；3.伴有严重肝肾功能不全；4.对某一类口服降糖药过敏或有禁忌者；5.妊娠及哺乳期妇女。,基于肠促胰素治疗的药物分类及特点,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为肠促胰素效应，2型糖尿病患者肠促胰素作用减退.肠促胰素是人体内一种肠源性激素,在进食后,该类激素可促进胰
15、岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成,其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。,Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间(min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间(min),2型糖尿病患者 n=14,正
16、常人 n=8,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.,胰岛素(mU/L),2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,人胰高糖素样肽-1(GLP-1),GLP-1由胰高血糖素原基因表达,在胰岛细胞中,胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的L细胞中,前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列,即GLP-1。GLP-1有2种生物活性形式,分别为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,这两者仅有一个氨基酸序列不同,GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1(7-
17、36)酰胺。,GLP-1具有保护细胞的作用,GLP-1可作用于胰岛细胞,促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌,并可刺激胰岛细胞的增殖和分化,抑制胰岛细胞凋亡,增加胰岛细胞数量。此外,GLP-1还可作用于胰岛细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放,并作用于胰岛细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。,GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,作为一种肠源性激素,GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,Nauck等对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行了研究,并在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,
18、结果显示,患者在输注GLP-1后,其胰岛素和C肽水平显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。,GLP-1具有减轻体重的功效,研究显示,在接受GLP-1治疗6周后,参与研究的20例2型糖尿病患者的体重平均减轻了1.9 kg。研究者认为,GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用,包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空。此外,GLP-1还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑),从而使人体产生饱胀感和食欲下降。,GLP-1还具有许多其他生物学特
19、性及功能,例如,GLP-1可能发挥降脂、降压作用,从而对心血管系统产生保护作用;它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能,保护神经。GLP-1应用于临床也面临着问题,那就是人体自身产生的GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶(DPP-)降解其血浆半衰期不足2分钟,必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效,这大大限制了GLP-1的临床应用。,为解决这一难题，学者们已经提出两种方案,一是开发GLP-1类似物,让其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是开发DPP-抑制剂,使体内自身分泌的GLP-1不被降解。目前,这两方面研究都已经取得了一定的进展。,*,*,*,*,*,*,*,20,15,10,5,
20、0,0,60,120,180,240,时间(min),进餐,GLP-1(pmol/L),正常糖耐量 n=33糖耐量受损 n=15,Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.,2型糖尿病 n=54,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572,GLP-1释放,食物摄入,活性的GLP-1(7-36),DPP
21、-4抑制剂,DPP-4,GLP-1受体激动剂,无活性的GLP-1(9-36),GLP-1 相关药物的两种治疗机制,进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高34倍，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。,DPP-IV抑制剂如：西格列汀 维格列汀 沙格列汀,人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）,基于Exendin-4 的治疗艾塞那肽（每日两次注射）,已在中国上市的
22、基于肠促胰素治疗代表性药物,利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）,几乎无色的澄明等渗液；pH=8.153毫升:18毫克（预填充注射笔）每日注射一次,皮下注射 利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg 推荐每日剂量不超过1.8mg,艾塞那肽注射液,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者 5 g剂量刻度注射笔：0.25 mg/m1,1.2 m1/支，单次注射药量5 g，内含60次注射的药量 10 g剂量刻度注射笔：0.25 mg/m1，2.4 m1/支，
23、单次注射药量10 g内含60次注射的药量剂量为每次5微克(g)，每日二次，皮下注射 根据疗效在治疗1个月后剂量可增加至每次10微克,沙格列汀-安立泽,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而调节血糖。沙格列汀片 10 mg，每日1次,NS,无统计学差异备注:一例利拉鲁肽1.2 mg治疗在26周主体试验中出现重度低血糖发作,p=NS,Prately R,et al.Int J Clin Pract,April 2011,65,4,397407;Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56,轻度低血糖发生率（事件/患者/年）,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点,小结,具体选择什么治疗方案，还应根据每个患者的具体病情如年龄大小病程长短血糖特点肝肾功能并发症或合并症、治疗依从性、经济因素等诸多方面综合考量，制定出最合适患者的个体化的治疗方案。,治疗目标,
