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1、抗炎免疫药物的临床应用,1,抗炎免疫药物的临床应用1,抗炎免疫药物的分类,按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 免疫功能调节药,2,抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为2,包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。能从多个环节影响炎症和免疫过程。临床常用：氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。,第二节 甾体抗炎免疫药,3,包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免,糖皮质激素,抗炎作用.对各种原因、各种类型以及炎症的各个阶段都
2、有作用。.炎症早期可通过增强血管张力、减少白细胞的浸润，抑制吞噬细胞功能，缓解红、肿、热、痛等症状。.炎症晚期抑制成纤维的增生和肉芽组织的形成，减轻疤痕和粘连。.非特异性、短暂、抑制性。,4,糖皮质激素抗炎作用4,糖皮质激素,免疫抑制作用.治疗量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。.作用维持时间短，停药易复发，常需与其他药物合用。,5,糖皮质激素免疫抑制作用5,糖皮质激素,临床应用.急性炎症：细菌感染：必须与足量有效的抗生素同时使用结核病：早期使用，可迅速退热，能减轻渗出，消退积液，并可减少愈合过程中的粘连。剂量应以小剂量为宜。病毒感染：,非病因性治疗，不能根治，易复发，勿滥用！,6,糖皮质激素
3、临床应用非病因性治疗，不能根治，易复发，勿滥用！,.器官移植排斥反应.风湿热.自身免疫性疾病：多发性肌炎或皮肌炎：首选 慢性活动性肝炎 肾病型慢性肾炎 溃疡性结肠炎 特发性血小板减少性紫癜 重症肌无力.变态反应性疾病,7,.器官移植排斥反应7,不良反应长期大量应用引起的不良反应类肾上腺皮质功能亢进综合征 诱发或加重感染 消化系统并发症 心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 精神失常,8,不良反应8,停药反应 长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。反跳现
4、象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。,9,停药反应 9,禁忌证曾患或现患严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进症严重高血压，糖尿病、孕妇抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等,10,禁忌证10,用法及疗程 大剂量突击疗法一般剂量长期疗法小剂量替代疗法隔日疗法,11,用法及疗程 11,三、非甾体抗炎药的作用机制,12,三、非甾体抗炎药的作用机制12,（一）膜磷脂的代谢途径,13,（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过,（二）环氧酶（）的作用机制,是一个位于细胞膜上的分子量为
5、的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为和；两者结构不同，氨基酸序列有的同源性；最近研究推测还存在其它的亚型,并猜想有种同功酶存在，如可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,14,（二）环氧酶（）的作用机制是一个位于细胞膜上的分子量为的糖蛋,表 和的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,15,表 和的特性美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮15,16,16,非特异性抑制剂对或的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需才能充分作用)，而且是不可逆的。,17,非特异性抑制剂对或的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；1,（三）对的选择性,对和作用的不同可能是其药理作用
6、和不良反应不一致的原理；对的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,18,（三）对的选择性 18,（）,将对和的选择性抑制作用强弱用（）的比值来表示；比值越大，说明其对的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,19,（）将对和的选择性抑制作用强弱用（）的比值来表示；19,（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶和磷脂酶以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和、淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和羟色胺的释放。,20,（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作
7、用20,四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制,21,四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制 21,抗炎、解热和镇痛作用,解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制合成有关。（是致热物质）镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用 既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制合成达到抗炎作用。,22,抗炎、解热和镇痛作用 解热作用22,其他方面的临床应用,对肿瘤的防治作用 脑和病(，)防治心血管疾病,23,其他方面的临床应用 对肿瘤的防治作用23,（一）对肿瘤的防治作用,对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用
8、 与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡,24,（一）对肿瘤的防治作用 对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用,（二）脑和 病（）,病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是 淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激高表达；,25,（二）脑和 病（）病为常见的老年性退行疾病，以识别、,在病程早期的数量与 淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性抑制剂将在 病的防治中占有一席之地；在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。,26,在病程早期的数量与 淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性抑,（三）防治心血管疾病,
9、临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮及的影响。,27,（三）防治心血管疾病 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用,五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制,28,五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制 28,胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应,29,胃肠道损害29,六、不良反应的预防,30,六、不良反应的预防 30,严格掌握的使用适应症和禁忌症,防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期使用；
10、避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的；,31,31,根据病情不同,选择合适的剂量；举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程；具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。,32,根据病情不同,选择合适的剂量；32,根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；举例：对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制
11、剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；可以选用新一代即选择性抑制剂,它们的不良反应较少。,33,根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；33,在用药前及用药后周开始监测血浆肌酐,若肌酐,要停用；若用药前 血肌酐，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或相关性溃疡或出血的患者使用,假如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性；,34,34,一氧化氮释放型非甾体抗炎药 主要机制：、一氧化氮()能阻断经典产生的副 作用，即在胃肠道能起到相同的作用；、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。拼合原理在上耦联一个能释放的部分，当药物进入体内后
12、，立即释放出和，通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。,35,一氧化氮释放型非甾体抗炎药35,选择性 双重抑制剂生成的花生四烯酸()有两条代谢途径（如前所示）:环氧合酶()代谢途径，即在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成；脂氧酶()代谢途径，即在的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯()。的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当的活性受到抑制时，的活性增强，当的活性受到抑制时，则有更多的进入代谢途径使生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。,36,选择性 双重抑制剂36,阿司匹林（）又称乙酰水杨酸（）药
13、理作用及临床应用解热镇痛及抗风湿 常用剂量（）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。抗血栓形成 小剂量（）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓）其机理：小剂量（血小板）、（血管内皮）（抗聚集）大剂量 抑制血管内皮合成酶，（促聚集）,37,阿司匹林（）又称乙酰水杨酸（）37,其他 最近报道，脑内过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用对老年痴呆发生有阻遏作用。不良反应胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引
14、起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（）也可致恶心、呕吐。对胃粘膜有保护作用，抑制合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。,38,其他 最近报道，脑内过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服,凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（对抗）。过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。水杨酸反应 剂量过大（）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停
15、药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。瑞夷()综合征 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。,39,凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出,萘普生(,甲氧萘丙酸，).药理作用本品抑制花生四烯酸代谢中的，减少的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。其抗炎作用是阿司匹林的倍，镇痛作用是阿司匹林的倍，解热作用是阿司匹林的倍。,40,萘普生40,.临床应用临床主要用于治疗、，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)
16、及发热也有良好的缓解作用。对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。,41,.临床应用41,吡罗昔康(，炎痛喜康).药理作用 吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。其抗炎作用与抑制合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。.药动学 口服易吸收，血浆卸为。分布容积(而老年健康志愿者的分布容积为，略大于前者)。一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学变化。,42,吡罗昔
17、康(，炎痛喜康)42,.临床应用及评价 主要用于风湿性或类风湿性关节炎，次，次天。对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。.不良反应与注意事项 偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。,43,.临床应用及评价 43,对乙酰氨基酚（），又名扑热息痛（）作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。保泰松（）作
18、用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。,44,对乙酰氨基酚（），又名扑热息痛（）44,吲哚美辛（,消炎痛）作用特点：本品年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。布洛芬（）作用特点 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。布洛芬缓解胶囊芬必得 常用于镇痛,45,吲哚美辛（,消炎痛）45,美洛昔康（）作用特点 美洛昔康对具有选择性抑制作
19、用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。尼美舒利()作用特点 是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。,46,美洛昔康（）46,七、对选择性抑制剂安全性的相关研究,47,七、对选择性抑制剂安全性的相关研究47,选择性抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！,注意事项,48,选择性抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！注意事项48,选择性抑制剂和心血管事件的相关性,非甾体类抗炎药（）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现特别是特异性环氧合酶抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠
20、心病)的发病率。,49,选择性抑制剂和心血管事件的相关性49,人们对特异性抑制剂的认识还远远不够，在与的关系上也有争议；研究表明，也参与炎症反应，而对维持肾脏功能有重要意义；还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断有可能引起一些意想不到的副反应。,不能简单地用“好”和“坏”来判断和,50,人们对特异性抑制剂的认识还远远不够，在与的关系上也有争议；不,免疫抑制剂(,)免疫增强剂（,）免疫调节剂(,),第节 疾病调修药,51,免疫抑制剂第节 疾病调修药51,共同特点,起效慢疗效可维持数月至数年。停药后数月才有“反跳”现象。,52,共同特点起效慢52,环孢素()
21、,本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制细胞，作用于细胞活化的早期。对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用 临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反应：肝肾损害、继发感染、淋巴瘤等,53,环孢素()本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较,环孢素(cyclosporinA),本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制T细胞，作用于T细胞活化的早期。对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用 临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反应：肝肾损害、继发感染、淋巴瘤等,54,环孢素(cyclosporinA)本环孢素对细胞免疫和胸腺,
