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1、Beyond HbA1c-血糖变异性是良好血糖控制的另一维度,T2DM患者的病例分析,血糖 HbA1c 8.7%，FPG 9.5mmol/L，PPG 12-14mmol/L血脂 TG 0.87mmol/L，HDL-C 1.21mmol/L，LDL-C 2.05mmol/L，TC 5.41mmol/L肝肾功能正常,治疗后连续3天血糖水平监测,血糖(mmol/L),本患者治疗后连续3天血糖监测结果显示，血糖控制改善，但仍未达标多天的FPG差异较大，为了避免低血糖风险，不能进一步充分调整基础胰岛素剂量以达标,由临床病例的引发的思考,这种多天之间空腹血糖水平变异性大的现象在临床上是否常见？是否会为糖尿
2、病患者的临床管理带来困扰？这种现象要如何改善？,目录,DCCT试验重读：血糖变异性引发关注,血糖变异性的定义以及评估指标,血糖变异性在糖尿病管理中的重要性,选择合适治疗方案，改善血糖变异性,DCCT/EDIC：强化治疗与常规治疗组最终HbA1c水平趋于相似，但并发症风险仍存在显著差异,强化治疗明显降低T1DM患者大血管并发症风险1,1.Nathan D M,et al.N Engl J Med.2005Dec 22;353(25):2643-53.2.Martin CL et al.Diabetes Care.2006 Feb;29(2):340-4 3.DCCT/EDIC Group.JAM
3、A.2002 May 15;287(19):2563-9,强化治疗明显降低T1DM患者微血管并发症风险2，3,DCCT研究结束时，强化治疗组HbA1c水平(7.4%1.1%)显著低于常规治疗组(9.1%1.5%)；EDIC研究随访第11年，两组间HbA1c水平逐渐接近(强化治疗组：7.9%1.3%，常规治疗组：7.8%1.3%)1,随着进一步分析，HbA1c并不是并发症减少的全部原因,DCCT研究：强化治疗与常规治疗组HbA1c水平相同时，视网膜病变风险不同,Hirsch IB,et al.J Diabetes Complications.2005 May-Jun;19(3)：178-81,平
4、均HbA1c,平均HbA1c,基于DCCT研究的数据分析血糖变异性与视网膜病变及肾脏病变风险密切相关,Kilpatrick ES,et al.Diabetes Care.2008 Nov;31(11):2198-202.,HbA1c SD水平,数据来源于DCCT研究中的1441例受试者，评估T1DM患者HbA1c变异性与视网膜病变和肾脏病变风险的关系,常规治疗组HbA1c变异性高于强化治疗组，血糖变异性可预测视网膜病变和肾脏病变的风险,与HbA1c相比，血糖变异性可更好预测T2DM患者大血管病变,Su G,et al.Cardiovasc Diabetol.2011 Feb 25;10-19.
5、,ROC曲线,特异性,MAGE：平均血糖波动幅度;HbA1c：糖化血红蛋白,ROC曲线下面积：MAGE 0.618(95%CI 0.555,0.680),p=0.001；HbA1c 0.554(95%CI 0.487,0.620),p=0.129,研究纳入的344例伴发胸痛的2型糖尿病患者中，252例患者的冠状动脉造影显示冠状动脉疾病(冠状动脉狭窄50%管腔直径缩小)，92例患者无冠状动脉疾病，评估血糖变异性与2型糖尿病冠状动脉疾病间的关系,ROC曲线：受试者工作特征曲线,血糖变异性(MAGE)是预测T2DM患者冠状动脉疾病(CAD)的显著因素,血糖变异性作为一项重要的血糖控制指标，进入人们的
6、视线,DCCT研究的重新解读，使血糖变异性进入人们的视线，越来越多的证据表明：血糖变异性是独立于HbA1c和遗传学导致微血管并发症的独立风险因素1,血糖变异性在临床血糖监测中的评价方法血糖变异性作为一种新的指标可预测糖尿病并发症风险2,血糖变异性是评价糖尿病并发症的发生风险的一项重要指标3,Hirsch IB.Diabetes Technol Ther.2005 Oct;7(5):780-3Frontoni S et al.Diabetes Res Clin Pract.2013 Nov;102(2):86-95Hirsch IB.Diabetes Care 2015;38:16101614,
7、小结,血糖控制良好可以降低糖尿病并发症的发生率，但良好的血糖控制(HbA1c)并不是并发症减少的全部原因,HbA1c仅能解释部分并发症的发生风险，血糖变异性作为一项独立于HbA1c的血糖控制指标，与并发症风险关系密切,目录,DCCT试验重读：血糖变异性引发关注,血糖变异性的定义以及评估指标,血糖变异性在糖尿病管理中的重要性,选择合适治疗方案，改善血糖变异性,血糖变异性的基本概念,中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识Frontoni S,et al.Diabetes Res Clin Pract.2013 Nov;102(2)86-95.,血糖变异性日内血糖波动,Penckofer et a
8、l.Diab Tech Ther 2012;14:30310,日内血糖变异性由未经合理控制的高血糖和治疗不当导致的低血糖造成,Penckofer et al.Diab Tech Ther 2012;14:30310,血糖变异性日间血糖变异性,日间血糖变异性体现多天血糖水平的变化,血糖变异性的常用评估指标,Int J Mol Sci.2014 Oct 13;15(10)18381-406徐芬娟,沈飞霞.中国糖尿病杂志,2014,09:852-855,SMBG：自我血糖监测；CGMS：连续动态血糖监测,目录,DCCT试验重读：血糖变异性引发关注,血糖变异性的定义以及评估指标,血糖变异性在糖尿病管理
9、中的重要性,选择合适治疗方案，改善血糖变异性,血糖变异性是糖尿病管理中独立于HbA1c的一项重要指标，是良好血糖控制的另一维度,糖尿病患者的血糖控制包括四维维度，其中血糖变异性是与HbA1c、餐后血糖及空腹血糖同等重要的第四个血糖指标1,1.Tay J,et al.Annu Rev Nutr.2015;35:389-4242.Monnier L et al.Diabetes Metab Res Rev.2009 Jul;25(5)393-402.3.Candido R.Diabetes Obes Metab.2013 Sep;15 Suppl 2:9-12.,血糖变异性可作为血糖控制的评估指标
10、，用于指导临床治疗，预防患者不良预后的发生(如低血糖，大血管/微血管并发症等)3,高血糖和氧化应激导致糖尿病并发症风险的模型2,血糖变异性与糖尿病不良结局相关,日内血糖波动(餐后血糖波动)与低血糖相关,Inzucchi SE，et al.Diabetes Res Clin Pract.2015 Apr;108(1):179-86.,餐后血糖波动与低血糖事件显著相关,7pt：检测的7个点的值,研究纳入1699例接受胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者，评估基线血糖变异性，包括血糖标准差(SD)，平均血糖波动幅度(MAGE)，平均绝对血糖(MAG)，血糖变异系数(CV)，高血糖指数(HBGI)和低血糖指
11、数(LBGI)与低血糖事件相关性,低血糖风险,日间血糖变异性(空腹血糖变异性)与夜间低血糖相关,T1DM,T2DM,p0.001,3个月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,CV FPG(%),p0.001,3个月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,CV FPG(%),PREDICTIVE研究：空腹血糖变异性与夜间低血糖的相关性,PREDICTIVE研究是一项长期、多中心、观察性研究，纳入使用地特胰岛素的T1DM和T2DM患者 结果证明：空腹血糖变异性与夜间低血糖具有显著相关性,Niskanen et al.Diabetes Res Clin Pract 2009
12、;86:e1518,CV FPG,空腹血糖变异系数,低血糖风险,日内血糖波动(MAGE)是糖尿病大血管发症的独立危险因素,比值比,多变量分析为独立的冠状动脉疾病(CAD)的决定因素。MAGE 3.4mmol/L时，CAD风险增加，MAGE是CVD的独立危险因素,MAGE：平均血糖波动幅度；hs-CRP:超敏C反应蛋白。,并发症风险,Su G,et al.Cardiovasc Diabetol.2011 Feb 25;10-19.,日间血糖变异性(空腹血糖变异性)与糖尿病大血管发症的相关,Hirakawa et al.Diabetes Care 2014;37:235965,纳入ADVANCE研
13、究中强化治疗组的4399例患者，评估随访间HbA1c和FPG的变异性(VVV)对ADVANCE研究主要终点的影响HR代表FPG-SD每增加10%，不良结局风险的增量,每十分之一 FPG-SD,并发症风险,HbA1c变异性与糖尿病大血管并发症显著相关,Yang HK,et al.J Diabetes Complications.2015 Aug;29(6):776-82.,纳入595例T2DM患者，年龄18岁，无心血管疾病史或心绞痛症状。评估T2DM患者中HbA1c变异性与亚临床冠状动脉粥样硬化的关系。亚临床冠状动脉粥样硬化定义为：钙化积分400且无心脏病相关症状,亚临床冠状动脉粥样硬化发生率,
14、P=0.0297,P=0.0484,P=0.0484,HbA1c变异性高的2型糖尿病患者亚临床冠状动脉粥样硬化发生率显著升高,并发症风险,日内血糖波动(餐后血糖波动)与糖尿病微血管并发症相关,仅在HbA1c7的糖尿病患者，空腹到餐后2小时血糖波动(2-hPBG-FBG)与肾小球滤过率(eGFR)的增加和肾小球高滤过(GHF)风险增加显著关联，随2-hPBG-FBG增加而增加。此外，2-hPBG-FBG和eGFR呈非线性相关,2-hPBG-FBG与eGFR的多元线性回归分析,模型1：未校正；模型2：校正年龄、性别、体重指数、收缩压和舒张压；模型3：模型2加校正空腹胰岛素，胆固醇，甘油三酯，吸烟和
15、喝酒,Hou X et aL.PLoS One.2014 Oct 31;9(10):e111173.,并发症风险,日间血糖变异性(空腹血糖变异性)与糖尿病微血管并发症相关,多变量分析FPG SD 与视网膜病变的关系,多变量Cox回归模型分析FPG SD与视网膜病变的关系,Takao T et al.Diabetes Res Clin Pract.2010 Sep;89(3):296-302,并发症风险,*vs FPG SD26.1；*vs FPG SD29.3,HbA1c变异性与糖尿病微血管并发症显著相关,Gorst C,et al.Diabetes Care.2015 Dec;38(12):
16、2354-69.,一项纳入20项研究(7项T1DM，13项T2DM)的荟萃分析，评估在T1DM和T2DM中，HbA1c变异性与微血管和大血管并发症及死亡率的关系,荟萃分析结果显示：HbA1c变异性增加，T1DM和T2DM患者微血管并发症风险显著增加,并发症风险,日内血糖波动(SDBG)增加ICU及住院死亡率,Egi M,et al.Anesthesiology.2006;105(2)：244-52.,死亡率(%),SDBG范围,一项多中心回顾性调查研究，纳入7049例危重患者，评估血糖波动与ICU及住院死亡率的关系,各组比较，P均0.01,死亡风险,日间血糖变异性(空腹血糖变异性)增加2型糖尿
17、病患者死亡风险,Muggeo,M.et al.Diabetes Care 2000;23:45-50,评估意大利维罗纳1409例年龄在56-74岁2型糖尿病患者，随访10年。观察平均空腹血糖水平、空腹血糖变异系数与患者死亡率的关系,空腹血糖变异系数为2型糖尿病患者死亡独立危险因子：变异系数越大，生存率越低,死亡风险,HbA1c变异性与糖尿病患者全因死亡风险相关,T2DM患者中，HbA1c变异性与全因死亡显著相关，HbA1c-SD每增加1%，年轻亚组患者的全因死亡风险增加49.5%；老年患者全因死亡风险增加77.8%,Wan EY,et al.J Diabetes Complications.2
18、016 Sep-Oct;30(7):1240-7.,校正风险比HR(95%CI),T2DM HbA1c-SD,P值,1.702(1.5191.907),全因死亡风险,P0.001,1.495(1.1541.936),全因死亡风险(65岁),P=0.002,1.778(1.5632.024),全因死亡风险(65岁),P=0.017,一项回顾性队列研究，纳入91866例T2DM患者，年龄18岁，无CVD病史，评价中国初级治疗的T2DM患者HbA1c变异性与CVD及死亡率的关系,死亡风险,血糖变异性的机制通过激活氧化应激增加并发症风险,血糖变异性通过活化氧化应激、内皮功能紊乱、激活凝血系统和炎性反应
19、等多种过程参与糖尿病慢性并发症的进展短期和长期血糖变异性造成的糖脂毒性可导致内皮功能的进一步恶化,krha J,et al.Rev Endocr Metab Disord.2016 Mar;17(1):103-10.,血糖变异性增加糖尿病患者内皮细胞功能障碍,血糖变异性参数与反应性充血指数(RHI)显著相关空腹血糖及HbA1c水平与RHI无相关性,一项横断性研究，纳入57例T2DM患者，通过CGM监测患者血糖变异性情况，用反应性充血指数(RHI)评价血管内皮功能，旨在评估血糖变异性与血管功能障碍相关性,血糖变异性参数与L_RHI的相关性,L_RHI：自然对数标度的RHI；SD：血糖标准差；MA
20、GE：平均血糖波动幅度；MPPGE：平均餐后血糖波动,Torimoto K,et al.Cardiovasc Diabetol.2013 Jan 2;12:1.,小结,血糖变异性是独立于HbA1c、餐后血糖及空腹血糖的一项重要血糖评价指标,血糖变异性是糖尿病低血糖风险以及大血管和微血管并发症的预测因素，同时，血糖变异性大，患者死亡风险增加,血糖变异性通过激活氧化应激反应和炎症反应，造成血管内皮功能障碍，进而增加并发症风险,目录,DCCT试验重读：血糖变异性引发关注,血糖变异性的定义以及评估指标,血糖变异性在糖尿病管理中的重要性,选择合适治疗方案，改善血糖变异性,糖尿病治疗中影响血糖变异性的因素
21、,Zenari L et al.Diabetes Obes Metab.2013 Sep;15 Suppl 2:17-25,合理饮食对血糖变异性具有改善作用,GI:血糖指数,1,2,3,碳水化合物,总碳水化合物的摄入量是决定餐后血糖的最大因素，建议食用粗粮、富含纤维的食物、水果、蔬菜、全谷类、豆类和坚果,蛋白质,膳食蛋白质和氨基酸是葡萄糖代谢的重要调节器，建议高蛋白饮食,膳食纤维,欧洲糖尿病协会(EASD)糖尿病和营养研究小组推荐食用高膳食纤维、低GI(GI=48)的食物,Tay J et al.Annu Rev Nutr.2015;35：389-424Zenari L et al.Diabe
22、tes Obes Metab.2013 Sep;15 Suppl 217-25.,选择合适的基础胰岛素有助于改善血糖变异性,个体内变异性低,地特胰岛素,改善血糖变异性,地特胰岛素结构：第一个将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的胰岛素类似物,地特胰岛素是将人胰岛素B链上30位的苏氨酸去掉，在B29位上通过酰化作用加上一个14碳的脂肪酸侧链形成的,des-threonine B30 myristilated=detemir,Karsholm 5:1-8.,地特胰岛素的延长作用机制是地特胰岛素变异性小的基础,自身聚合能力增强，在皮下形成双六聚体主要长效作用机制,在循环中与白蛋白结合，缓冲吸收变异次要长效
23、作用机制,在皮下与白蛋白结合，延长吸收时间主要长效作用机制,独特的延长作用机制是地特胰岛素变异性小的基础,Hamilton-Wessler et al.Diabetologia 1999;42:125463Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,Heise 2004:在T1DM患者中比较地特胰岛素与其他基础胰岛素的药代和药效动力学特性,静脉输注人胰岛素(维持目标血糖水平100 mg/dL 5.5 mmol/L,4,24 h,0,根据需要静脉输注葡萄糖,以防血糖下降,T1DM患者(n=54),1,地特胰岛素0.4 U/kg SC,NPH胰岛素 0.4 U/kg S
24、C,甘精胰岛素0.4 U/kg SC,10分钟内GIR1mgkg1 min1，停止输注人胰岛素,用药前1h内无葡萄糖输注,试验期间(用药后0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,14,16,20,24,和28 h 采集血液样品)(用药后24小时内每分钟记录GIR),单中心，随机，平行，双盲研究,最后一次血样采集28 h,给药前4 小时，受试者连接生物监测器,GIR,葡萄糖输注率;IV,静脉输注;NPH,中性鱼精蛋白胰岛素;SC,皮下,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,Heise 2004:在T1DM患者中，与NPH和甘精胰岛素相比地特胰岛素的日
25、间血糖变异性显著更小,GIR-AUC012h变异系数%,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH 胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,59%,46%,27%,*,*,*p0.001 vs.地特胰岛素；AUC,曲线下面积,0,10,20,30,40,50,60,70,68%,48%,27%,*,*,GIR-AUC024h变异系数%,NPH 胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,Klein et al.Diabetes Obes Metab 2007;9:2909,Klein研究：在T2DM患者中比较地特胰岛素与甘精胰岛素头
26、对头的药效动力学特性,AUC,曲线下面积;CV,变异系数;GIR,葡萄糖输注率,p0.00001,p=0.00001,CV(%),地特胰岛素,甘精胰岛素,Klein研究：在T2DM患者，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素日间血糖变异性显著更低,Klein et al.Diabetes Obes Metab 2007;9:2909,Russell-Jones 2004:研究设计,Russell-Jones et al.Clin Ther 2004;26:72436,Russell-Jones 2004:在T1DM患者中，与NPH相比，地特胰岛素治疗日内血糖波动更小,时间(h),个体平均血糖的平均偏差(
27、mmol/L),日间,夜间,3,2,1,0,1,2,6:00,14:00,18:00,22:00,6:00,2:00,10:00,Russell-Jones et al.Clin Ther 2004;26:72436,地特胰岛素,NPH胰岛素,Russell-Jones 2004:与NPH胰岛素相比，地特胰岛素治疗血糖变异性更低,Russell-Jones et al.Clin Ther 2004;26:72436,总结,良好的HbA1c控制并不是并发症减少的全部原因，血糖变异性同样是一项重要的因素，是良好血糖控制的另一维度,血糖变异性可预测低血糖的发生，增加大血管和微血管并发症的发生率，降低患者的生存率，减少血糖变异性成为血糖控制的新目标,多项临床研究结果证明，与甘精胰岛素和NPH相比，地特胰岛素可减少T1DM和T2DM患者的血糖变异性,
