第三章药物的杂质检查.docx

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1、新疆医科大学教案续页 药物的杂质检查第三章 药物的杂质检查基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。 重点：1药物杂质来源，限量检查及计算 2氯化物、重金属、砷盐的检查方法难点：1.砷盐检查方法原理 2各类热分析法的原理第一节 概述基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区别检查 有效性、均一性、纯度要求、安全性有效性 药物生物利用度均一性 含量均匀度、溶出度、重量差异纯度要

2、求 药物中杂质的控制安全性 异常毒性、热源、无菌杂质(forin、impurities)是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质一、药物的纯度要求药物的纯度，是指药物的纯净程度。药物的杂质检查是控制药物纯度的重要方面，也称为纯度检查。是反映药品质量的一项重要指标。药物纯度的评定：通常可从药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面。药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同：1.一般化学试剂不考虑杂

3、质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化上的影响来规定。故一般情况下不能与临床用药的纯度互相代替。药物只有合格品与不合格品；一般化学试剂分为4个等级（基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。）随着分离检测技术的提高，通过对药物纯度的考察，能进一步发现药物中存在的某些杂质对疗效的影响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查项目或限量要求也就有相应的改变或提高。总之，对于药物的纯度要求不是一成不变的，而是随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，不断改进，使之更趋完善。二、杂质的来源与种类（一）杂质的来源，主要有两个

4、：生产过程和贮藏过程一是由生产过程中引入。（精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物）。（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质二是在贮藏过程中产生。（贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质）。易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等（二）杂质的分类 药物中的杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质1. 一般杂质：是指在自然界中分布较广泛，在多种

5、药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 2. 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。药物中的杂质按性质分为信号杂质和有害杂质1，信号杂质：本身无害，但其含量多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。如：氯化物、硫酸盐。2，有害杂质：对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用

6、药安全。如：重金属、砷盐、氟化物等。三、杂质的限量检查（一）杂质检查的要求：由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，这一允许量被称为杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。药典中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（Limit test）。(二)杂质限量:指药物中所含杂质的最大容许量。表示方法:通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。检查时可用杂质的纯品或对照品在相同条件下来比较。（三）限量计算: 杂质限量=杂质

7、的最大允许量/供试品量 100%杂质限量=标准溶液体积标准溶液浓度/供试品量 100%或 L=VC/S 100%也有不用标准液对比，只在一定条件下观察有无正反应出现。对于一些保持药物稳定性的保存剂或稳定剂，不认为是杂质，但需检查是否在允许范围内。在药典检查项下除杂质检查外，还包括有效性、安全性两个方面。有效性试验是指针对某些药物的药效需进行的特定的项目检查，如药物的制酸力、吸着力、疏松度、凝冻度、粒度、结晶度等。安全试验是指某些药物需进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目的检查。例题1检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取

8、供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g已知：c1 g/ml110-6 g/mlV2ml L0.0001%例题2检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2ml D. 1ml E. 20ml（四）杂质检查方法1. 对照法 限量检查法 （Limit Test） 特点：不需知道杂质的准确含量2. 灵敏度法系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。 特点：不需对照品 3. 比较法含量测定法：测定

9、杂质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等。特点：准确测定杂质的量，不需对照品 练习题1. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是（A）A. 所含杂质的生理效应不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同D. 化学性质及化学反应速度不同E. 所含有效成分的生理效应不同2在药物生产过程中引入杂质的途径为(A,B,C,D) A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 3中国药典（1995

10、年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是（C）A. 硫酸盐检查B. 氯化物检查 C. 溶出度检查D. 重金属检查E. 砷盐检查 小结1，药物纯度：药物的纯净程度。2，杂质的来源与种类来源：生产和贮存种类：一般杂质和特殊杂质3，杂质的限量检查杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量计算：识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别思考题1， 什么是一般杂质和特殊杂质2， 请解释信号杂质和有害杂质3， 请阐明杂质的限量和药物纯度的含义4， 试说明信号杂质的存在对药物有何影响第二节 一般杂质的检查方法基本要求掌握一般杂质检查项目的原理和方法重点：氯化物、重金属、砷盐、铁盐和干燥失

11、重一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准规定： 1. 遵循平行操作原则（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%，1g不超过1% 3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份 二、氯化物检查法药物生产过程中，需用盐酸，或原料中间体呈盐酸盐等，易引入氯化物（一）原理 对照法 （二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝

12、酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10gCl-/ml，50ml溶液中含5080g的Cl-所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 （1）加

13、速AgCl浑浊的形成（2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。3. 试剂：硝酸银4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。7. 平行操作原则 （四）干扰及排除1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。 P31（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 2. 当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去（1）碘中氯化物的检查，可加入一定

14、量的酸和过氧化氢溶液，加热煮沸，使I2挥去。（2）碘化物中氯化物的检查（3）溴化物中氯化物的检查 3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。 4. 有机药物中有机氯杂质的检查，具体情况，具体分析。 三、硫酸盐检查法（一）原理 对照法（二）测定条件1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。(盐酸酸性条件防止

15、BaCO3，BaPO4沉淀生成，pH约=1)3. 试剂：氯化钡 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。 5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 （三）干扰及排除若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。 四、铁盐检查法（硫氰酸盐法，巯基醋酸法 BP）（一）硫氰酸盐法 ChP（2000）、USP（24）1. 原理 对照法2. 检查方法 药典附录除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成 35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；

16、如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得。3. 测定条件 （1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml。 （2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。 （3）试剂

17、：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行 （4）检查Fe2+和Fe3+ （5）铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 4. 干扰及排除（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。 （2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。 （3）干扰离子的影响 适当增加酸度，用正丁醇提取后。（二）巯基醋酸法 BP（1998）P33 对照法枸橼酸的作用：使枸橼酸与铁

18、离子形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。巯基醋酸：还原剂本法灵敏度较高，但试剂较贵 五、重金属检查法 在实验条件下能与S2-作用呈色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等 以铅为代表（易积蓄中毒）中国药典（2000年版）共收载四法。第一法 溶于水、稀酸和乙醇的药物。第二法 含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸和乙醇的药物。第三法 溶于碱，不溶于稀酸。第四法 重金属限量低的药物。（一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理 对照法 条件：醋酸盐缓冲液pH3.5适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 2. 测定条件（1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成

19、，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。 （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。 （3）显色剂：从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂 3. 干扰及排除（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。 A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。B. 内消色法C. 改用第四法，微孔滤膜过滤法（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰。（3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl62-

20、，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查 。（4）若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查。（二）第二法 炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 1. 原理 对照法500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 2. 操作方法含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）（三）第三法 硫化钠法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法 2. 测定条件 （

21、1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠 对玻璃有腐蚀性，应临用新制。（四）第四法 微孔滤膜法 （适用于重金属限量低的药物）适用于含25mg重金属杂质及有色供试液的检查。依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。 将重金属的硫化物富集于滤膜上。USP（23）检查重金属时，使用硫化氢试液显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。我国药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。 六、砷盐检查法 （一）古蔡法（Gutzeit） P37 ChP（2000）、BP（1998）1. 原理 对照法 遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑

22、比较。2. 操作方法（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作3. 测定条件 （1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。 （3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是A. 还原As5+为As3+，加快反应速度； B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒

23、及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 （5）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应立即观察4. 干扰及排除（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。（3）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。常用的有机破坏方法：碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查（4）本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。 Sb可被还原成锑化氢，锑化氢与HgBr2试纸作用，产生锑斑，

24、干扰砷斑。小结1，一般杂质检查规则2，氯化物检查法3，硫酸盐检查法4，铁盐检查法5，重金属检查法6，砷盐检查法（1）古蔡法思考题1，简述氯化物检查法的原理及方法。2，简述硫代乙酰胺法检查重金属的原理和方法。3，试述药物杂质检查的内容。4，药物重金属检查法中，重金属以什么为代表？有哪几种显色剂?检查的方法共有哪几种？（二）Ag-DDC法 检查、含量测定 ChP(2000)、USP（24）二乙基二硫代氨基甲酸银法对照法AsH3+6Ag(DDC)As(DDC)3+6Ag(红色)+3HDDC砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。 用

25、有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，灵敏但试剂恶臭ChP（2000）用三乙胺。灵敏度低本法适用于含Sb量小于500g的供试品。（三）白田道夫法（betterdroff） ChP（2000） 含Sb药物中砷盐的检查 如葡萄糖酸锑钠原理 对照法本法反应灵敏度为20ug（AS2O3）加入少量二氯化汞，能提高反应灵敏度2ug/10ml（四）次磷酸法 BP（2000）p39原理 对照法次磷酸（HCl）还原砷盐为棕色的游离砷。灵敏度低，适用于硫化物、亚硫酸盐及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。七、炽灼残渣检查法(residue on ignition)检查不含金属的有机药物或

26、挥发性无机药物中混入的非挥发性无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。1. 原理样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）限量一般为0.1%0.2% 无机杂质的硫酸盐（sulphated ash）H2SO4湿润（低温加热至硫酸蒸汽除尽）炽灼残渣（USP）, 硫酸灰分（BP）2. 操作方法注意事项 （1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。 （2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。（3）若残渣需留作重金属检查，则500600炽灼至恒重。（重金属（铅）在高温下易挥发） 检查结果偏低（4）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化。八、溶液颜色检查

27、法 控制药物中有色杂质限量的方法。 生产、贮藏中产生ChP(2000)采用三种方法检查。 第一法 目视比色法 即与标准比色液比较的方法，全波长范围定性观察观察方法 标准比色液的配制 黄绿、黄、橙黄、橙红、棕红第二法 分光光度法 单一波长定量，吸收度不得超过规定值。第三法 色差计法 全波长范围定量本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。 测色仪器一般为光电积分型色差计 科学客观三刺激值即是在给定的三色系统中与待测色达到色匹配所需的三个原刺激量。自然界的每种颜色都可以用红、绿、蓝三原色按适当比例混合而成。当目视法难判断色差时，应考虑本法。九、易炭化物检查法 检

28、查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。 方法：H2SO4炭化后与对照液比较。 对照液：有三类（1）“溶液颜色检查”项下的标准比色液；（2）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；（3）高锰酸钾液比色：同置白色背景前，平视观察比较。 不得更深十、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 1检查方法 对照法 2. 浊度标准液的配制中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。 反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量

29、混合配制浊度标准贮备液（151000） 浊度标准原液 550nm处吸收度0.12-0.15 浊度标准液（5个级号）0.5,1,2,3,43. 判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。4. 溶剂：水、酸、碱、有机溶剂(乙醇、甲醇、丙酮)有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”十一、干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法： （一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105。 干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。 炽灼残渣：第

30、二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行。 注意：1， 供试品应平铺，厚度5mm，疏松物10mm2， 结晶药物应该研细3， 瓶盖半开，或者放置旁边4， 取时，先盖瓶盖（二）干燥剂干燥法适用于受热易分解或挥发的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 。1，硅胶：吸水率居中，变色硅胶，加有氯化钴（CoCl2），无水氯化钴蓝色，吸水后含二分子结晶水呈淡红色。105干燥后可恢复使用。价廉、方便、无腐蚀性、可重复，最常用的干燥剂。2，浓硫酸：吸水率低，有腐蚀性。3，P2O5 ：吸水性好，不能反复使用。（三）减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。 除另有规定外，压力应在2

31、.67kPa（20mmHg）以下。（四）热分析法热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定、鉴别和纯度检查的方法。亦可用于药物的稳定性研究及制剂辅料的优选。热重法（TGA） 热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。 记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标为温度(T)或时间(t)。 特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快 本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空

32、气中极易氧化药物的干燥失重分析。 2. 差热分析法（DTA） 差热分析法是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之间的温度差（T）与温度(或时间)之间的关系的一种技术。 差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(DT)，DT与热容量差(CRCs)成正比，横坐标为温度。 本法可鉴别药物或其多晶形，可检查药物的纯度3. 差示扫描量热法（DSC） 差示扫描量热法是在程序控制温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度(或时间)关系的一种技术。 本法可鉴别药物或其多晶形、纯度检查以及熔点和水分等的测定。十二、有机溶剂残留量测定法 （95版药典正式收载）1. 有机溶剂残留量测定法是用以检查药物在

33、生产过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。 2. 检查方法 中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂 色谱条件：固定相：直径为0.250.18mm的二乙烯苯乙基乙烯苯型高分子多孔小球载气：氮气检测器：氢火焰离子化检测器检测柱温：80170色谱系统适用性试验：中国药典规定，在残留溶剂测定前应作色谱系统适用性试验。（1）用待测物的色谱峰计算的理论塔板数应大于1000；（2）用内标法测定时，内标物与待测物色谱峰的分离度应大于1.5；（3）用内标法测定时，每个标准溶液（限量待测溶剂与内标液）进样5次，待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差应不大于5；若用外标法

34、测定，待测物峰面积的相对标准偏差应不大于103. 测定法残留溶剂的测定有直接进样法（第一法）和顶空进样法（第二法）两种。 第一法 溶液直接进样法 第二法 顶空进样法 适用于挥发性大的组分，可以避免污染柱子（非挥发性组分）从方法的精密度考虑，二氧六环、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可用第一法或第二法，环氧乙烷直接用第二法。色谱条件与系统适用性实验包括下列四项内容。 色谱柱的理论塔板数 分离度,，要求R1.5%重复性,进样5次，要求RSD2%拖尾因子，其中d1为峰极大至峰前沿之间的距离，T应在 0.951.05练习题1. 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物

35、浑浊，所用的稀酸是（B）A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸 2. 中国药典 （2000年版） 规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（D）A. 使检查反应完全 B. 药物中含氯化物的量均在此范围C. 加速反应 D. 所产生的浊度梯度明显 E. 避免干扰 3. 采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（ABCDE）A加速生成氯化银浑浊反应 B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰 D消除磷酸盐干扰 E避免氧化银沉淀生成4. 当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（AB）A内

36、消色法 B外消色法 C比色法 D差示比浊法E差示可见分光法 5. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（D）A. 加入一定量氯仿提取后测定 B. 氧瓶燃烧C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以上都不对6. 下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ABC）A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察 6药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（D）A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对 7. 中国药典（2000年版）规定铁盐的检查方

37、法为（A）A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D. 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法8. 中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸按的目的是（AB）A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C. 使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰 E便于观察、比较 9. 某药物（黄色）欲进行铁盐检查，应采用下面哪种方法（E）A. 倍量法 B. 微孔滤膜过滤法 C. 调色法D. 600700炽灼残渣后测定 E. 以上都不对 10. 中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（D）A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+

38、E. 以上都不对11重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B）A. 1.5 B. 3.5 C7.5 D. 9.5 E. 11.512微孔滤膜法是用来检查（C）A. 氯化物 B. 砷盐 C. 重金属 D. 硫化物 E. 氰化物13. 中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（BC）A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液14. 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是（C）A. 用硫代乙酰胺为标准对照液 B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中 D. 用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背

39、景下观察 15. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（C）A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 以上都不对16. 下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法（ACD）A. 500600炽灼残渣后,按一法操作B. pH33.5条件下，加入硫化氢试液C. 碱性下，加入硫化钠试液D. 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对17. 在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是（D）A. 氯化物 B. 硫酸盐 C. 醋酸盐 D. 砷盐 E. 淀粉 18. 在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是（C）A.

40、 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH 319砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是（C）A. 吸收砷化氢 B. 吸收溴化氢 C. 吸收硫化氢 D. 吸收氯化氢 E. 吸收锑化氢 20. 古蔡氏法中，SnC12的作用有（ACD）A. 使As5+As3+ B. 除去H2S C. 除去I2 D. 组成锌锡齐 E. 除去其它杂质 21. AgDDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与AgDDC吡啶作用，生成的物质是（E）A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银22. 中国药典（1995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原

41、理是（BE）A. 与锌、酸作用生成H2S气体 B. 与锌、酸作用生成AsH3气体C. 产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑D. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小E. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 23（1-5）适用于 A. 古蔡氏（Gutzeit）法 B. 二乙基二硫代氨基甲酸银法 C. A和B均可 D. A和B均不可1在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（C）2使用的标准砷溶液为2m1（C）3测定结果要与标准砷斑相比较（A）4要测定吸收度（B）5要用酸碱滴定法（D） 2415用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法： A. 先用硝酸或溴水氧化 B. 先加酸性氯化亚锑还原 C

42、. 改用白田道夫法 D. 先加氰化钾掩蔽 E. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（A） 2. 亚硫酸盐（A） 3. 硫代硫酸盐（A） 4. 高铁盐（B） 5. 锑盐（C）25. AgDDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为（C）A. HDDC吡啶溶液 B. Ag吡啶溶液 C. Ag的胶态溶液D. Ag(DDC)溶液 E. AsAg3溶液26. ChP（2000）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应选用（B）A. 古蔡氏法 B. 白田道夫法 C. 碘量法 D. AgDDC法27. 葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（BCDE）APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花28. Ag

43、-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ABCDE）A将As5+还原为As3+ B有利于AsH3生成反应 C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气 E催化加速生成AsH329. 古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取标准砷溶液（C）A. 1ml B. 5ml C. 2ml D. 依限量大小决定 E. 以上都不对30. 古蔡氏法检查所用的溶液是(B)A. 强碱性溶液 B. 强酸性溶液 C. 含稀盐酸10ml/50ml溶液D. 含稀硝酸10ml/50ml溶液 E. 含强氧化剂(硝酸或过硫酸)铵)溶液3115所含待测杂质的适宜检测量为A. 0.002mg B. 0.010.02mg C. 0.010.05mg D. 0.050.08mg E. 0.10.5mg 1. 硫酸盐检查法中，50ml溶液中(E)2. 铁盐检查法中，50ml溶液中(C)3. 重金属检查法中，35ml溶液中(B)4. 古蔡氏法中，反应液中(A)5. 氯化物检查法中，50ml溶液中(D)3215A. 硝酸银试液 B. 氯化钡试液 C. 硫代乙酰胺试液 D. 硫化钠试液 E. 硫氰酸盐试液1药物中铁盐检查（E）2磺胺嘧啶中重金属检查（D）3药物中硫酸盐检查（B）4葡萄糖中重金属检查（C）5