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1、,作者:陈彪,单位:首都医科大学宣武医院,第二十章,神经系统遗传性疾病,第一节 遗传性共济失调,第二节 遗传性痉挛性截瘫,第三节 腓骨肌萎缩症,第四节 神经皮肤综合征,概述,神经遗传病概述,概述,神经病学（第8版）,一、定义和流行病学,遗传性疾病（genetic disease）是由于遗传物质（染色体、基因和线粒体）异常决定的疾病约80%累及神经系统可在任何年龄发病，但多在小儿或青少年期起病家族性和终生性,神经病学（第8版）,二、分类及遗传方式,常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良X连锁显
2、性遗传：某些腓骨肌萎缩症Y连锁遗传动态突变遗传：Huntington病、部分脊髓小脑性共济失调、强直性肌营养不良,单基因遗传病（monogenic disease）,神经病学（第8版）,癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等,多基因遗传病（polygenic disease）,唐氏综合征,染色体病（chromosomal disorder）,线粒体肌病、线粒体脑肌病,线粒体病（mitochondrial disease）,普遍性特征及症状,特征性症状如角膜K-F环提示肝豆状核变性，皮肤牛奶咖啡斑提示神经纤维瘤病,神经病学（第8版）,三、症状和体征,发病年龄早；进行性加重；家族聚集现象；认知、行为和发育
3、异常；语言运动障碍；多系统、多器官和多功能障碍,非特异性症状,神经病学（第8版）,四、诊断,常见遗传家系图类型,(A)常染色体显性(B)常染色体隐性(C)X连锁隐性(D)X连锁显性(E)Y连锁显性,神经病学（第8版）,神经病学（第8版）,五、防治,大部分神经系统遗传病尚缺乏有效的治疗方法避免近亲结婚、进行遗传咨询、产前诊断和选择性流产是根本性措施一般治疗：临床水平（手术、药物、训练）代谢水平（禁其所忌、去其所余、补其所需）酶水平（酶替代）基因治疗,遗传性共济失调,第一节,遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是以共济失调为特征性临床表现的、具有遗传背景的全身系统性疾病根据遗
4、传方式分类,常染色体显性遗传性共济失调：最常见，如脊髓小脑性共济失调常染色体隐性遗传性共济失调：如Friedreich型共济失调X连锁遗传性共济失调伴有线粒体疾病的共济失调,遗传性共济失调,神经病学（第8版）,（一）概述,神经病学（第8版）,一、脊髓小脑性共济失调,脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）遗传性共济失调的主要类型，可分为SCA 1SCA 40，多为CAG重复序列异常扩增所致常可见遗传早现现象共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调症状以小脑性共济失调为主，根据分型不同可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、
5、肌萎缩、周围神经病和痴呆,（二）病因及发病机制,神经病学（第8版）,外显子中CAG 拷贝数异常扩增，在蛋白质水解过程中释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段,（三）病理,主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束SCA7的特征是视网膜神经细胞变性,（四）临床表现及常见分型,神经病学（第8版）,多3040岁隐匿起病，缓慢进展可见遗传早现现象：发病时间一代比一代早，症状一代比一代重常以下肢共济失调为首发症状，构音障碍、双手笨拙
6、、意向性震颤常见体格检查可见眼震、扫视变慢、肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和深感觉丧失临床异质性极强，常见表型（SCA1-10）临床特点见下页,神经病学（第8版）,临床表现及常见分型,神经病学（第8版）,CT或MRI：小脑明显萎缩，有时可见脑干萎缩肌电图：可见周围神经损害如合并帕金森综合征患者可有PET多巴胺能摄取减低,（五）辅助检查,小脑萎缩,神经病学（第8版）,（六）诊断要点,阳性家族史；以共济失调为主；病情逐渐加重，遗传早现现象；MRI检查的小脑、脑干萎缩；基因检测有助于确诊；排除继发因素引起的共济失调综合征。,神经病学（第8版）,（七）治疗,目前本病尚无特异性治疗方法，
7、以对症治疗为主。口服药物：联合应用丁螺环酮、金刚烷胺、加巴喷丁等可以改善共济失调症状；左旋多巴或多巴胺受体激动剂可以缓解强直等帕金森症状；拉莫三嗪可改善SCA3步态异常。物理疗法：可能有助于改善生活质量。,（一）概述,神经病学（第8版）,二、Friedreich型共济失调,Friedreich型共济失调1863年Friedreich首先报道，为最常见的常染色体隐性遗传性共济失调基因frataxin位于9q1321.1，突变方式为GAA异常扩增病理可见脊髓变细，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，周围神经脱髓鞘，心肌纤维肥厚变性本病起病年龄早，多在10岁以前发病(815岁)，隐袭起病，偶见婴儿和5
8、0岁以后起病,（二）临床表现,神经病学（第8版）,首发症状为共济失调步态，以后出现上肢动作不稳、意向性震颤，可见肢体的假性手足徐动和舞蹈样运动。体格检查：眼球震颤；肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪；肌张力低下，晚期可见肌萎缩；深感觉障碍，腱反射减低或消失，病理征阳性。骨骼异常亦为本病特征之一。可合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。,遗传性痉挛性截瘫,第二节,（一）概述,神经病学（第8版）,遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）多为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传少见；可分为HSP1-72；病理改变以双侧皮质脊髓束轴索变性和脱髓鞘为
9、主；儿童期或青春期起病，分为复杂型；特点为进行性痉挛性双下肢无力，锥体束征阳性。,（二）临床表现,神经病学（第8版）,多在儿童期或青春期发病，男性略多典型症状是缓慢进行性痉挛性双下肢无力，严重程度不一可见到弓形足、短足畸形、腓肠肌绷紧（假性挛缩）、双腿发育落后变细检查可见肌张力高、剪刀步态、腱反射亢进、病理征阳性，肌力检查可正常,（三）辅助检查,脑和脊髓的MRI检查可发现脊髓萎缩，胼胝体发育不全，也可无异常皮质诱发电位可见皮质脊髓束的传导速度减慢,脊髓变细,弓形足、假性挛缩,神经病学（第8版）,患者双下肢肌张力高，仅能足尖着地,胸椎MRI横断面示胸髓萎缩，脊髓蛛网膜下腔增宽,神经病学（第8版）
10、,（四）诊断要点,阳性家族史；儿童期发病；痉挛性截瘫：缓慢进行性双下肢无力、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性、剪刀样步态；排除脊髓占位病变、亚急性联合变性、原发性侧索硬化等；基因检测有助于确诊。,神经病学（第8版）,（五）治疗,本病目前没有特殊的针对病因的治疗方法，主要是对症治疗口服药物：巴氯芬和苯二氮卓类药物可以诱导肌肉松弛肉毒素注射：注射于痉挛的肌肉，可降低肌张力，缓解症状物理疗法：可改善肌力，减少肌肉萎缩程度，预防肌肉痉挛外科矫形：有时患者需要作跟腱挛缩松解手术，达到改善行走功能的目的,腓骨肌萎缩症,第三节,腓骨肌萎缩症（hereditary motor and sensory neu
11、ropathy，HMSN）Charcot、Marie和Tooth（1886年）首先报道临床表型相同的遗传异质性疾病，主要分为5型 最常见的遗传性周围神经病 患病率：1/12141/2500，无种族差异 病理改变：对称性、缓慢进行性的四肢周围神经髓鞘脱失和轴索变性 临床表现：肢体远端肌肉萎缩和无力,神经病学（第8版）,（一）概述,脱髓鞘型（CMT 1）运动和感觉神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）明显下降NCV38m/s（正常40，45m/s）轴索变性型（CMT 2）髓鞘相对保留，NCV正常或接近正常 CMT 3 婴儿期起病的严重脱髓鞘性CMT，即Dejer
12、ine-Sottas病（DSD）CMT 4 大部分隐性遗传性CMT CMTX X连锁遗传 很多类型的CMT电生理特点常介于脱髓鞘型和轴索损伤型之间，NCV（3545m/s）更细致的分型常由致病基因及其位点决定,神经病学（第8版）,（二）分型,儿童或青春期起病，也可中年起病慢性进行性、对称性肢体远端肌肉无力和萎缩 通常自足和小腿开始足下垂跨阈步态弓形足 锤状趾畸形“鹤腿”萎缩很少超过肘部和大腿的中1/3 腱反射减低或消失 肢体疼痛和感觉障碍的症状往往不突出 自主神经和脑神经不受累,神经病学（第8版）,神经电生理检查 CMT 1型 神经传导速度显著下降，不伴传导阻滞复合肌肉动作电位和感觉神经动作电
13、位波幅正常或降低CMT 2型 神经传导速度大致正常或轻度下降复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位波幅明显降低 周围神经活检 不同程度的脱髓鞘和（或）轴索变性 基因检测,（三）临床表现和辅助检查,神经病学（第8版）,弓形足,（四）诊断要点,阳性家族史；儿童期发病；缓慢进展的对称性双下肢无力，“鹤腿”、足下垂、弓形足；肌电图示运动神经传导速度减慢；神经活检有脱髓鞘和（或）轴索变性；基因检测有助于确诊。,神经病学（第8版）,（五）治疗,尚无特殊治疗 对症和支持疗法足下垂或足畸形穿矫形鞋 严重的足畸形引起疼痛外科手术 避免应用可能导致神经损害的药物，如长春新碱产前诊断并终止妊娠针对肢体无力和疼痛的治疗最
14、有效提升CMT患者生活质量,神经皮肤综合征,第四节,（一）概述,神经病学（第8版）,一、神经纤维瘤病,神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）源于神经脊细胞异常导致的多系统损害的常染色体显性遗传病最主要的两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发的神经纤维瘤分型型神经纤维瘤病(type，NF)，以皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤为特征。外显率高，基因位于17q11.2，散发病例30%50%型神经纤维瘤病(type，NF)，即双侧听神经瘤或中枢神经纤维瘤。基因位于22q12。,（二）临床及影像表现,神经病学（第8版）,皮肤症状皮肤牛奶咖啡斑：数量在6个以上，青春期前直径5mm，青
15、春期后直径15mm，对于NF具有诊断价值神经症状皮肤或皮下肿瘤：若神经干及其分支的弥漫性神经纤维瘤，伴有皮肤和皮下组织的过度增生称为丛状神经纤维瘤，即使单发亦有诊断价值眼部症状裂隙灯下见虹膜上粟粒状，棕黄色圆形小结节，称为Lisch结节,I型神经纤维瘤病主要特征,神经病学（第8版）,牛奶咖啡斑,皮下神经纤维瘤,神经病学（第8版）,双侧听神经瘤，并常合并脑脊膜瘤、星形细胞瘤及脊索后根神经鞘瘤。,型神经纤维瘤病主要特征,颅内多发肿瘤,神经病学（第8版）,（三）诊断要点,6个或以上的牛奶咖啡斑或色素沉着斑，青春期前直径5mm，青春期后直径15mm；腋窝或腹股沟区的雀斑；2个或以上的任一类型的神经纤维
16、瘤或1个丛状神经纤维瘤；视神经胶质瘤；2个或以上的虹膜错构瘤（Lisch结节）；特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；一级亲属有确诊的NF患者。当患儿仅有咖啡牛奶斑及雀斑时，可行基因检查辅助诊断。,NF诊断标准，符合下列2条或2条以上可确诊,神经病学（第8版）,影像学检查确诊双侧听神经瘤一级亲属有NF 并有单侧听神经瘤一级亲属有NF 和有下列中的两项：神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊,NF 诊断标准，满足下面其中一条即可确诊,神经病学（第8版）,（四）治疗,对于肿瘤生长迅速、剧烈疼痛、有明显压迫症状者可手术切除癫痫发作者可用抗痫药物治疗,（一）概述,神经病
17、学（第8版）,二、结节性硬化症,结节性硬化症（tuberous sclerosis）以颜面皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退为主要临床特征的常染色体显性遗传疾病致病基因为TSC 1、TSC 2基因中枢神经系统病变常见有皮层结节、良性白质病变、室管膜下结节及室管膜下巨细膜星形细胞瘤等非中枢神经系统病变有面部血管纤维瘤、甲下纤维瘤、皮肤色素缺失、肾囊肿以及骨骼系统病变等,（二）临床及影像表现,神经病学（第8版）,皮肤损害色素脱失斑：三个以上长度超过1cm的色素脱失斑提示诊断面部皮脂腺瘤/血管纤维瘤：蝶形分布于口鼻三角区，粉红或淡棕色透亮蜡状丘疹神经系统损害癫痫发作、智能减退、行为异常、易冲动、单瘫、偏瘫
18、、截瘫、锥体外系症状、小脑性共济失调、颅内压增高等头颅CT或MRI可见皮质中的结节、钙化以及血管发育异常眼部症状视网膜晶体瘤内脏肿瘤,面部皮脂腺瘤,头颅CT提示侧脑室室管膜下钙化,神经病学（第8版）,神经病学（第8版）,（三）诊断要点,色素脱失斑(3个，直径至少5mm)；面部血管纤维瘤(3个)或头部纤维斑块；指(趾)甲纤维瘤(2个)；鲨革样斑；多个视网膜错构瘤；皮质发育不良(包括结节和脑白质放射状迁移线)；室管膜下结节；室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤；,11项主要特征及6项次要特征，若有2条及以上主要特征或一条主要特征及2条及以上次要特征时可确诊,心脏横纹肌瘤淋巴管平滑肌瘤病；血管平滑肌脂肪瘤(
19、2个)；次要诊断标准包括：“斑驳样”皮肤病变(12mm色素脱失斑)；牙釉质凹陷(3处)；口内纤维瘤(2个)；视网膜无色性斑块；多发肾囊肿；非肾性错构瘤。,神经病学（第8版）,（四）治疗,西罗莫司用于结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤癫痫发作者可用抗痫药物治疗脑室管膜下巨细胞星型细胞可考虑手术治疗,（一）概述,神经病学（第8版）,三、脑面血管瘤病,脑面血管瘤病（encephalofacial angiomatosis）以面部不规则血管痣、对侧偏瘫、偏身萎缩、同侧颅内钙化为主要临床特征的先天性疾病可能为胚胎期外胚层组织体细胞突变病导致毛细血管形成的控制失调或成熟失当的结果
20、发病率为2/10万,（二）临床及影像表现,神经病学（第8版）,脑面血管瘤,皮肤改变 红葡萄酒色扁平血管痣，多沿三叉神经第支范围分布神经系统症状主要表现为癫痫发作，多为血管痣对侧肢体局限性抽搐，可伴有血管痣对侧神经缺损症状可有智能障碍、行为异常和语言障碍眼部症状可有突眼、青光眼,头颅CT示颅内钙化及单侧脑萎缩,神经病学（第8版）,X线：颅内与脑回外形一致的特征性双轨状钙化灶头颅CT：颅内钙化和单侧脑萎缩头颅MRI：皮质萎缩、软脑膜血管瘤、静脉窦闭塞和脉络膜静脉扩张,神经病学（第8版）,（三）诊断要点,面部典型红葡萄酒色扁平血管痣伴有以下症状之一：癫痫青光眼突眼对侧偏瘫偏身萎缩X线平片示双轨状钙化
21、头颅CT或MRI示钙化、脑萎缩、脑膜血管瘤等,神经病学（第8版）,（四）治疗,本病目前没有特殊的针对病因的治疗方法，主要是对症治疗。口服药物：小剂量阿司匹林可能预防脑血流受损和缺氧缺血性神经元损伤进展；药物控制癫痫发作。外科矫形治疗。,1.神经系统遗传性疾病是一类由遗传物质（染色体、基因和线粒体）异常引起，以神经功能缺损为主要表现的疾病，多于小儿和青少年起病，具有家族性和终生性特点。2.本类疾病表现多样，通过如进行性共济失调、痉挛性截瘫、周围神经病、多发神经纤维瘤等特征性临床表现，结合系谱分析、体检及辅助检查可完成临床诊断，结合对基因及基因产物的检测，可对各种神经系统遗传病进行诊断和鉴别诊断。3.大部分神经系统遗传性疾病尚缺乏有效的治疗方法，避免近亲结婚、进行遗传咨询、产前诊断和选择性流产是减少本类疾病发生的根本性措施。,
