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1、海 洋 药 物,第2章 海洋药用生物,第2章 海洋药用生物,第1节 海洋微生物第2节 海洋微藻类第3节 大型海藻类第4节 海洋无脊椎动物类第5节 海洋脊椎动物类第6节 海洋中药,第1节 海洋微生物,海洋微生物概述海洋微生物-新药开发的重要资源顶头孢霉菌-头孢菌素思考题,1.海洋微生物概述,以海洋水体为正常栖居环境的一切微生物是海洋生态系统中的重要环节作为分解者，促进物质循环；海洋沉积成岩及海底成油成气，都起到了重要作用。化能自养菌则是深海生物群落中的生产者。,下页,海洋微生物,污损水工构筑物，在特定条件下的代谢产物，如氨、硫化氢，毒化养殖环境，造成养殖业损失；颉颃作用消灭陆源致病菌；巨大的分解
2、潜能几乎可以净化各种类型的污染；提供新抗生素以及其他生物资源；随着研究技术的发展，海洋微生物日益受到重视。,下页,海洋微生物的特性海洋细菌的分布特点海洋微生物在海洋环境中的作用,GO,海洋微生物的特性,海洋环境以高盐、高压、低温、稀营养为特征。长期适应复杂的海洋环境而生存，有其独具的特性：嗜盐性、嗜冷性、嗜压性、低营养性、趋化性与附着生长、多形性、发光性,嗜盐性,嗜盐性-海洋微生物最普遍的特点真正的海洋微生物的生长必需海水海水中富含各种无机盐类和微量元素钠为海洋微生物生长与代谢所必需钾、镁、钙、磷、硫或其他微量元素也是某些海洋微生物生长所必需的,GO,嗜冷性,90海洋环境的温度都在5以下，多数
3、海洋微生物的生长要求较低的温度，超过37就停止生长或死亡。能在 0生长，或其最适生长温度低于20的微生物，称为嗜冷微生物。嗜冷菌主要分布于极地、深海或高纬度的海域中。细胞膜构造、酶活力等具有适应低温的特点。,GO,嗜压性,水深增加10m，静水压力递增1个标准大气压海洋最深处的静水压力可超过1000大气压56以上的海洋环境处在100-1100大气压的压力之中嗜压性-是深海微生物独有的特性,GO,下页,浅海微生物一般只忍耐较低的压力；深海嗜压细菌则具有在高压环境下生长的能力，能在高压环境中保持其酶系统的稳定性。研究嗜压微生物的生理特性必需借助高压培养器来维持特定的压力。严格依赖高压而存活的深海嗜压
4、细菌，由于研究手段的限制，难于获得纯培养菌株。,上页,低营养性,海水中营养物质比较稀薄，部分海洋细菌要求在营养贫乏的培养基上生长。在营养较丰富的培养基上，有的细菌于第1次形成菌落后即迅速死亡，有的则根本不能形成菌落。海洋细菌在形成菌落过程中，自身代谢产物积聚过甚而中毒致死。这种现象说明常规的平板法并不是一种最理想的分离海洋微生物方法。,GO,趋化性与附着生长,海水中的营养物质虽然稀薄，但海洋环境中各种固体表面或不同性质的界面上吸附、积聚着较丰富的营养物。多数海洋细菌都具运动能力。某些细菌还具有沿着某种化合物浓度梯度移动的能力，称为趋化性。某些专门附着于海洋植物体表而生长的细菌称为植物附生细菌。
5、海洋微生物附着在海洋中生物和非生物固体的表面，形成薄膜，为其他生物的附着造成条件，从而形成特定的附着生物区系。,GO,多形性,同一株细菌纯培养中，可以同时观察到多种形态，如球形、椭圆形、大小长短不一的杆状或各种不规则形态的细胞；这种多形现象在海洋革兰氏阴性杆菌中表现尤为普遍。这种特性是微生物长期适应复杂海洋环境的产物。,GO,发光性,海洋细菌中有少数几个属表现发光特性；发光细菌通常从海水或鱼产品上分离到；细菌发光现象对理化因子反应敏感，利用发光细菌作为检验水域污染状况的指示菌。,GO,海洋细菌的分布特点,分布广、数量多，海洋生态系统中，分布的规律：近海区的细菌密度较大洋大，内湾与河口内密度尤大
6、；表层水和水底泥界面处细菌密度较深层水大，底泥中较海水中大；不同类型的底质间细菌密度差异悬殊，泥土中高于沙土。,下页,微生物分布,海洋调查时常发现某一水层中细菌数量剧增，这种微区分布现象主要决定于海水中有机物质的分布状况。赤潮之后往往伴随着细菌数量增长的高峰。利用微生物分布状况，可以指示不同水团或温跃层界面处有机物质积聚的特点，进而分析水团来源或转移的规律。,下页,细菌,海水中的细菌以革兰氏阴性杆菌占优势，常见的有假单胞菌属等10余个属。海底沉积土中则以革兰氏阳性菌偏多。芽胞杆菌属是大陆架沉积土中最常见的属。,下页,真菌,海洋真菌多集中分布于近岸海域的各种基底上，按其栖住对象可分为寄生于动植物
7、、附着生长于藻类和栖住于木质或其他海洋基底上等类群；某些真菌是热带红树林上的特殊菌群；某些藻类与菌类之间存在着密切的营养供需关系，称为藻菌半共生关系。,下页,酵母菌,大洋海水中酵母菌密度为每升 5-10个；近岸海水中可达每升几百至几千个；海洋酵母菌主要分布于新鲜或腐烂的海洋动植物体上；海洋酵母菌多数来源于陆地；只有少数种被认为是海洋种。,GO,海洋微生物在海洋环境中的作用,海洋-世界上最庞大的恒化器，承受巨大的冲击（如污染）而仍保持其生命力和生产力；微生物在其中是不可缺少的活跃因素。,下页,开发利用海洋以来，竞争性的捕捞、航海活动、大工业兴起带来的污染、海洋养殖场的无限扩大，使海洋生态系统的动
8、态平衡遭受严重破坏。海洋微生物以其敏感的适应能力和快速的繁殖速度在发生变化的新环境中迅速形成异常环境微生物区系，积极参与氧化还原活动，调整与促进新动态平衡的形成与发展。,下页,从暂时或局部的效果来看，其活动结果可能是利弊兼有；但从长远或全局的效果来看，微生物的活动始终是海洋生态系统发展过程中最积极的一环。,下页,海洋微生物多数是分解者部分是生产者具有双重的重要性微生物参与海洋物质分解和转化的全过程。,下页,海洋中分解有机物质的代表性菌群：,分解有机含氮化合物者有分解明胶、鱼蛋白、蛋白胨、多肽、氨基酸、含硫蛋白质以及尿素等的微生物；利用碳水化合物类者有主要利用各种糖类、淀粉、纤维素、琼脂、褐藻酸
9、、几丁质以及木质素等的微生物。降解烃类化合物以及利用芬香化合物如酚等的微生物。,下页,海洋微生物分解有机物质的终极产物，如氨、硝酸盐、磷酸盐以及二氧化碳等都直接或间接地为海洋植物提供主要营养。微生物在海洋无机营养再生过程中起着决定性的作用。,下页,海洋化能自养细菌通过对氨、亚硝酸盐、甲烷、分子氢和硫化氢的氧化过程取得能量而增殖。深海热泉的特殊生态系中，硫细菌利用硫化氢作为能源而增殖；深海底部，硫细菌负担了全部初级生产；,下页,另一些海洋细菌则具有光合作用的能力。不论异养或自养微生物，其自身的增殖都为海洋原生动物、浮游动物以及底栖动物等提供直接的营养源。这在食物链上有助于初级或高层次的生物生产。
10、,下页,在海洋动植物体表或动物消化道内，形成特异的微生物区系，弧菌等是海洋动物消化道中常见的细菌分解几丁质的微生物往往是肉食性海洋动物消化道中微生物区系的成员。某些真菌、酵母和利用各种多糖类的细菌常是某些海藻体上的优势菌群。船蛆与细菌（德氏腺）,下页,微生物代谢的中间产物，如抗生素、维生素、氨基酸或毒素等，是促进或限制某些海洋生物生存与生长的因素。某些浮游生物与微生物之间存在着相互依存的营养关系。如细菌为浮游植物提供维生素等营养物质，浮游植物分泌乙醇酸等物质作为某些细菌的能源与碳源。,下页,海洋微生物富变异性，能参与降解各种海洋污染物或毒物，有助于海水的自净化和保持海洋生态系统的稳定。,GO,
11、2.海洋微生物-新药开发的重要资源,半个多世纪以来，陆栖微生物已成为像抗生素、酶抑制剂等生物活性物质的重要资源，形成了辉煌的抗生素时代。种种原因，特别是研究方法创新的滞后和筛选模型陈旧，结果寻找到新种属的微生物或有特殊机能性状的微生物的几率大幅度地降低。与之相关联的，开发出新型的药物的几率也大幅度地下降。,下页,大量事实表明，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源。海洋是新种属的微生物的生存繁衍地海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源,上页,l.海洋是新种属的微生物的生存繁衍地,微生物的种类和数量都
12、明显地随着环境的不同而变化；环境条件越多样化，越能造就生存繁衍的微生物种类的多样化，越有可能分离到新种属的微生物。,下页,近海微生物有可能来自陆地，但由于长期适应海洋的环境，至少它们必须要有适应水环境、液化琼脂和耐盐能力。从而倾向于形成新种属。,下页,近海区，海洋微生物与陆栖微生物相似，链霉菌占优势；深海区，过渡到以小单孢菌和诺卡氏放线菌占优势；水深6000m的深海区，只有嗜压的假单孢菌才能生长。,下页,调查表明,长期生长繁衍于海洋的链霉菌、小单孢菌和诺卡氏放线菌，即使有一部分从经典的分类意义上与一些陆栖微生物菌属十分相似，但由于适应了海洋环境，既显示出一系列特殊的生理性状(如耐盐和液化琼脂等
13、)，也具备有不同的遗传背景，将倾向于构成新的亚种。,下页,从厦门鼓浪屿海区的海底泥样中分离到一株海洋链霉菌株，其培养特征、大部分生理生化特征和细胞壁组成特征都与陆栖的鲁特格斯链霉菌基本相似，但又有一定差别。特别是具有强的液化琼脂和中等的耐盐能力，最后确定为一个新的亚种，定名为鲁特格斯链霉菌鼓浪屿亚种(Streptomyces rutgersensis subsp gulangyuensis)。,下页,Streptomyces（链霉菌）,下页,Streptomyces（链霉菌）,下页,陆栖的鲁特格斯链霉菌的菌株不产生抗菌物质海栖的鼓浪屿亚种则能产生抗菌谱广、抗菌活力强和毒性低的新抗生素8510。
14、,下页,海栖微生物中有一部分则完全是未曾见过的。鉴定过一株绿色小四孢菌，是前所末见过的新种，命名为绿色小四孢菌厦门新种。从所做的极有限的海洋菌株的分离、纯化和鉴定中，屡次获得新种或新的亚种，说明海洋的确是微生物新种属的“聚宝盆”。,GO,2.海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地,海洋是地球上早期生命的诞生地，环境独特，包罗了高压、低营养、低温、无光照，以及局部高温、高盐，等，所谓生命极限的环境。从海洋分离到许许多多能生存繁衍于独持生态系统的新的嗜压微生物、嗜热微生物、嗜盐微生物、嗜碱微生物等。,下页,这些微生物都具有在特定的极端环境条件下生存繁衍的能力和与之相适应的生理机能，与常见的微生
15、物很不一样，大部分是前所未见的新种属。这类微生物的分离研究刚刚起步，这类特殊生态系统中的生物已经引起药物开发研究者的重视。,下页,从福建泉州湾海泥中分离到一株嗜碱的海洋链霉菌2B，有强的耐盐能力，特别能在pH 10的培养基里生长并产生抗菌物质。所产生的抗菌物质包括2个部分：,下页,一部分是脂溶性的抗革蓝阳性细菌的物质；一部分是水溶性的广谱的抗生素。后者经分离、纯化和鉴定，是一种新型的氨基糖苷类抗生素，称为丁醚苷菌素。对许多能产生钝化酶的细菌，具有强的抑制作用。过去报道，丁醚苷菌素是由环状芽孢杆菌产生的，而由海洋微生物产生还是首次报道。,下页,从福建沿海海泥和日本海洋科学技术中心提供的深海海泥中
16、分离到一批嗜冷和嗜碱的微生物生长需要极碱性的环境(pH 10或以上)需要低的温度(零度则生长，20就生存不下去),下页,能产生多种活性物质，包括淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶等，所产生的这些酶具有独特的性能。即在低温和高碱性的环境里，酶的活性特强；也能产生抗细菌的物质，但末见产生抗真菌的物质。,下页,海洋是独特生态系统的微生物的重要聚集地；这类微生物的分离研究才起步，已显示极大的潜力并引起研究者的极大兴趣。,GO,3.海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源,开发治疗严重疾病的药物，关健在于发现具有一定生物活性的新型化合物或先导化合物，然后进行生产优化或进行结构改造，开发出有临床应用价值的新药物
17、。,下页,发现新型生物活性物质或先导化合物是新药研究的起点。从传统药物、植物药、海洋生物、陆栖微生物代谢产物中去发现新型生物活性物质，并证明行之有效。,下页,种种原因，特别是研究方法创新的滞后和筛选模型的陈旧，发现新型生物活性物质或先导化合物的几率大幅度地下降，从而使新药的开发研究更加艰难。,下页,研究方法的创新和新的筛选模型的建立，既需要雄厚的基础研究，也需要大量的投资和长期的努力。其本身就是一项艰巨的研究任务。,下页,因此将目光转向扩大筛选的对象，向海洋微生物索取新型的生物活性物质，是势在必行的最佳选择。事实也正是如此。,下页,海洋微生物不仅能产生新型的生物活性化合物，而且还能产生一些由陆
18、栖微生物所产生的有应用价值的抗生素。从海洋链霉菌-鲁特格斯链霉菌鼓浪屿亚种的代谢产物中，不仅发现了新抗生素8510，也发现了肌醇胺霉素和春日霉素，过去它们都是由陆栖微生物产生的。春日霉素是一种重要的农用抗生素，抗菌谱广、毒性低，对稻瘟病等有极好的防治效果。是一种无公害的农药。,GO,4.海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源,海洋微生物，是维生素、多糖、核苷酸、酶等的重要来源。从闽南海域的海泥里分离收集到了数十株的海洋嗜盐微生物，从中筛选到多株能产生类胡萝卜素、-胡萝卜素的菌株，它们属于嗜盐杆菌属，是新的亚种。,下页,所产生的胡萝卜素为天然的全胡萝卜素，品质纯正。天然胡萝卜素，不仅是人
19、体内维生素A的前体和食品加工的天然色素，还是防治癌症、心血管病及老年性痴呆等退行性疾病的良药，也是一种重要的保健品。,下页,从海洋微生物Flavobacterium uliginosum的代谢产物中得到一种杂多糖，称为marinactan。有增强免疫活性、促进体液免疫和细胞免疫，抑制多种动物移植肿瘤，与化疗药物在抗肿瘤方面有协同作用，已用于临床。,下页,Flavobacterium,GO,头孢菌素,1945年，意大利的撒丁岛，海洋真菌(顶头孢霉菌)第一个代表物是头孢霉素C；头孢霉素C经水解，得到头孢烯的母核以此母核为材料，合成一系列的衍生物，从中开发出一代又一代的新的头孢霉素类抗生素。国内称先
20、锋霉素（第1代）。,下页,优于青霉素类和链霉素类，具有耐酸、耐酶、毒性低、抗菌谱广的特点。对许多革蓝阳性球菌，特别对耐金黄色葡萄球菌感染的疾病都有较好疗效。对革蓝阴性杆菌所感染的疾病也有效。,下页,头孢霉素发现至今已60多年，上市4代三十多个品种，广泛应用于临床。国内外医院药房的每天用量中，居于各类抗生素之首。,下页,1948年，头孢菌素化合物，Giuseppe Brotzu有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌；牛津大学提炼出头孢菌素C，未有足够的效力作临床使用7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA），从头孢菌素C中衍生，与青霉素的核心（6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。对7-ACA的旁链作出修改，得出一些
21、非常有用的抗生素，第1种的头孢噻吩于1964年发行。,下页,头孢菌素核心能作出不同的修改以达到不同的特性；头孢菌素以它们的抗菌特性来分类；最初的头孢菌素被命名为第1代；每一代新的系列都有着对革兰氏阴性菌较上一代显著的抗菌性，但在某些品种上却对革兰氏阳性菌降低了抗菌性。,下页,第1代头孢菌素,较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及葡萄球菌属及链球菌等细菌。包括头孢氰甲、头孢羟氨芐、头孢氨芐、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑,下页,第2代头孢菌素,有较强的革兰氏阴性菌的抗菌性，保留一些革兰氏阳性菌的抗菌性。头
22、孢克洛、头孢尼西、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑南、头孢孟多、头孢雷特、头孢替安,下页,第3代的头孢菌素,有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌的能力。某些头孢菌素，尤其是口服的及具抗假单胞菌属能力的，对革兰氏阳性菌有减少了的抗菌性。头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶（覆达欣）、头孢匹胺、头孢磺啶,下页,第4代头孢菌素,与第1代在对革兰氏阳性菌有相似的抗菌性，但它的抗菌性更广泛。大部份能穿透脑血管障壁及对治疗脑膜炎十分有效。Cefclidine、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、氟氧头孢,下页,不能分类的头孢,头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢帕罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、Cefmatilen、Cefmepidium、Cefovecin、头孢恶唑、头孢罗替、头孢舒米、头孢噻氧、Ceftobiprole、Ceftobiprole、头孢呋汀,GO,思考题,什么是海洋微生物？简述海洋微生物的特性。简述海洋细菌的分布特点。了解海洋微生物在海洋环境中的作用。了解头孢菌素的发现、发展、应用概况。为什么说，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源？,
