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1、糖尿病肾病早期诊断指标,目 录,糖尿病肾病的传统Mogensen分期,按照蛋白尿水平分为A1-A3(取消微量/大量蛋白尿的说法)按照GFR分为G1-G5(G3a/G3b新增),2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南,2012KDIGO对慢性肾脏病最新分期,预后：绿色：低风险（如没有其他肾病标准，则无CDK）；黄色：风险轻 度增加；橙色：高风险；红色：极高风险,评价白蛋白尿的不同指标,AER：白蛋白排泄率ACR：白蛋白/肌酐比值,2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南,首次筛查始于1型糖尿病诊断后5年2型糖尿病诊断确立后此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病筛查应包括尿白蛋白排泄率(A
2、CR/AER)血清肌酐水平估计肾小球滤过(eGFR)如有CKD，需进行分期3个月间多次测量尿白蛋白排泄率需有2次以上异常，排除感染等其他因素，方可考虑诊断蛋白尿,糖尿病肾病防治专家共识(2014版)中国2型糖尿病防治指南(2013版),指南中对糖尿病肾病筛查的建议：,目前DN主要筛查指标为白蛋白尿和eGFR,目 录,微量蛋白尿为公认的早期肾病诊断指标,白蛋白尿为肾小球损伤标志物，代表着器官的早期损伤多年来被公认为T1DM和T2DM患者肾功能衰退的早期诊断指标，以及糖尿病患者微血管、大血管病变的危险因素,该研究对5449名平均年龄5314岁的日本DM患者随访至少5年发现升高ACR与患者未来eGF
3、R相关，甚至尽管ACR尚在正常范围,Babazono T,et al.Diabetes Care.2009Aug;32(8):1518-20.,*与ACR5mg/g组相比，P0.05,微量蛋白尿增加糖尿病患者ESRD风险及全因死亡率,Newman DJ,et al.Health Technol Assess.2005 Aug;9(30):iii-vi,xiii-163.,ESRD发生风险,全因死亡率,T1DM,T2DM,减少蛋白尿可延缓肾功能恶化,Heerspink HJ,et al.J Am Soc Nephrol.2015 Aug;26(8):2055-64.,一项荟萃分析纳入21项临床研
4、究，共有患者78,342例，包括4183例ESRD事件，平均首次蛋白尿测定时间为6个月积极控制蛋白尿，可使ESRD发生风险降低17%（95%CI，0.8-0.25）,微量白蛋白尿的转归-T1DM,该研究通过汇总各项观察性研究发现：长期随访过程中，只有一部分伴有微量蛋白尿的T1DM患者进一步进展为临床肾病，而有相当一部分患者可以维持或逆转,Caramori ML,et al.Diabetes.2000Sep;49(9):1399-408.,微量白蛋白尿的转归-T2DM,针对T2DM患者观察性研究结果类似,Caramori ML,et al.Diabetes.2000Sep;49(9):1399-
5、408.,肾脏结构改变可能先于蛋白尿,66名平均病程在10年以上的T1DM患者按照蛋白尿情况分为Group1-4，发现这些患者较同龄的非糖尿病患者相比，肾小球基底膜厚度(GBM)和系膜体积分数(Vv)均有改变,同年龄对照组,Caramori ML,et al.Diabetes.2000Sep;49(9):1399-408.,部分患者无蛋白尿但GFR下降,对534例T1DM进行了平均8年的随访观察，发现正常蛋白尿的TIDM患者中有10%出现早期肾功能下降（进行性eGFRcr-cys下降，至少3.3%每年）；6%出现肾功能不全（CKD-EPI3）；且有1例ESRD事件,KrolewskiAS,et
6、 al.Diabetes Care.2014;37(1):226-34.,出现早期肾功能下降患者的eGFRcr-cys变化情况；红色线条为发生大量蛋白尿；E：ESRD,早期进行性肾功能下降,小 结,需要更早更灵敏更特异的糖尿病肾病早期诊断指标更需要能够有效预测肾功能恶化的指标,目 录,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG),氧化应激与炎症标志物8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)晚期糖基化产物(AGE)
7、肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学,尿IV型胶原,IV型胶原是基底膜的主要成分，在肾小球和肾小管中均有表达IV型胶原分子量约540 kDa，不被肾小球滤过，尿中IV型胶原水平很少受血清水平影响尿中IV型胶原水平可以反映受损肾脏基质合成/降解的速率,该研究纳入231名40岁以下伴/不伴微量蛋白尿的T1DM患者，随访7.4年单变量相关分析结果示，尿IV型胶原与eGFR变化率显著相关（r=-0.169，P=0.01）尿IV型胶原可独立于微量蛋白尿预测eGFR变化率,Morita M,et al.Am J Kidney Dis.2011 Dec;58(6):915-20.
8、,尿IV型胶原预测T1DM患者肾功能恶化，预测作用独立于微量蛋白尿,T4C：尿IV型胶原ACR：蛋白尿-肌酐比率A：不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率B：经年龄，性别，糖尿病病程等因素校正后不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率*与正常T4C和ACR相比，P 0.05,该研究纳入日本254名T2DM患者，其中185名无蛋白尿，69名伴有微量蛋白尿平均随访时间8年，研究结果示：基线尿IV型胶原水平在伴有微量蛋白尿患者中较高，与尿2-MG，舒张压、eGFR和ACR相关多因素回归分析显示，患者每年eGFR的下降与基线尿IV型胶原水平、基线eGFR和高血压相关,Araki S,et al.Di
9、abetes Care 2010Aug;33(8):1805-10.,尿IV型胶原预测T2DM患者肾功能恶化，预测作用独立于微量蛋白尿,8年随访研究发现，基线尿IV型胶原水平与未来糖尿病肾病分期进展无关，但与eGFR下降相关（r=-0.34，P0.001）,N=正常蛋白尿M=微量蛋白尿L=低于尿IV型胶原的中位临界值H=高于尿IV型胶原的中位临界值*与N+L相比，P 0.01,Araki S,et al.Diabetes Care 2010Aug;33(8):1805-10.,尿IV型胶原的预测作用独立于微量蛋白尿,正常蛋白尿的患者中，尿IV型胶原高于临界值的患者eGFR变化率显著低于低尿IV
10、型胶原的患者,尿转铁蛋白与尿铜蓝蛋白,转铁蛋白分子量为76.5kDa，与白蛋白接近；但等电点高于白蛋白（等电点：血清白蛋白 4.7-4.9；转铁蛋白 5.6-6.6），因此表面阴离子较少，更易穿过肾小球基底膜电荷屏障滤过到肾小囊中受损肾脏中，尿转铁蛋白可能比白蛋白更早更多出现,转铁蛋白,铜蓝蛋白,铜蓝蛋白分子量为132kDa，与体内铜和铁的运输代谢过程相关肾功能受损时铜蓝蛋白可从肾小球毛细血管壁排出糖耐量异常及糖尿病患者中铜蓝蛋白排泄率升高,尿转铁蛋白和尿铜蓝蛋白的升高早于微量蛋白尿,有两项研究发现，T2DM患者出现尿转铁蛋白及铜蓝蛋白升高比微量白蛋白更早,Narita T,et al.Dia
11、betes Care 2004;27:117681.Narita T,et al.Diabetes Care 2006;29:1424.,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG),氧化应激与炎症标志物8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)晚期糖基化产物(AGE)肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学,肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP),L-FABP主要表达在肝、小肠和近端肾小管细胞
12、中已有研究证明在各种原因引起急性肾损伤时，肾小管细胞膜通透性改变促使L-FABP溢出尿L-FABP水平可作为肾小管损伤的标志物,Panduru NM,et al.DiabetesCare.2013 Jul;36(7):2077-83.,L-FABP可作为T1DM患者肾功能的独立预测因素,本研究共纳入2,246例T1DM患者，其中无蛋白患者1,549例，微量蛋白尿患者334例，大量蛋白尿患者363例，对照组纳入非糖尿病患者208例，随访时间5.8年,A 尿L-FABP水平与尿白蛋白排泄率相关，各组间尿L-FABP水平基线值均存在显著差异（P0.001）B 各组中肾病进展的患者尿L-FABP水平均
13、显著高于无进展患者（P0.001）尿L-FABP可作为T1DM患者DN各阶段肾脏功能的独立预测因素,尿L-FABP在无蛋白尿的T2DM患者中升高,研究纳入140例T2DM患者和412例健康受试者，并对其中104例患者进行了4年的随访,Kamijo-Ikemori A,et al.DiabetesCare.2011 Mar;34(3):691-6.,尿L-FABP水平与糖尿病肾病的严重程度相关，组间存在显著差异；正常蛋白尿组患者的尿L-FABP水平显著高于健康受试者研究基线时的高尿L-FABP水平与糖尿病肾病的基本进行具有相关性（HR=5.206；95%CI，2.425-21.883）,嗜中性粒
14、细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1),NGAL属载脂运载蛋白家族，分子量为25KDa，其主要作用包括结合与运行小疏水分子，参与细胞凋亡与免疫调节NAGL主要储存在中性粒细胞中，其他组织中水平较低NAGL可作为急性肾损伤的诊断标志物,NGAL,KIM-1,KIM-1是肾近曲小管上皮细胞表达的跨膜糖蛋白KIM-1在正常肾脏中检测不到，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强,该横断面研究共纳入58名无蛋白尿，45名微量蛋白尿和45名大量蛋白尿T1DM患者及55名对照组尿NGAL和KIM-1在无蛋白尿T1DM患者中升高尿NGAL与T1DM患者的eGFR呈负相关,N
15、ielsen SE,et al,Diabet Med.2010Oct;27(10):1144-50.,尿NGAL/KIM-1在无蛋白尿的T1DM中升高且与eGFR水平相关,177名伴有蛋白尿的T2DM患者经过3.5年随访基线尿NGAL和KIM-1水平与患者未来eGFR下降正相关,Nielsen SE,et al.Diabetes Res Clin Pract.2012Jul;97(1):71-6.,基线尿NGAL和KIM-1水平与eGFR每年下降情况,尿NGAL/KIM-1水平可预测T2DM患者eGFR下降速度,N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG),N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG)是一种溶
16、酶体水解酶，主要存在于肾近曲小管上皮细胞分子量较大（140KDa），当肾小球功能正常时，不易被肾小球滤过各种原因引起肾实质损伤时，尿NAG水平升高；DN早期尿NAG排出量即增加，可早于微量蛋白尿预测DN发生,无蛋白尿的T1DM中尿NAG水平升高,研究共纳入363例无蛋白尿的T1DM患者，296例微量蛋白尿的T1DM患者及38例健康受试者，并进行了两年随访,T1DM患者尿NAG水平显著高于健康受试者，无蛋白尿的T1DM患者可见尿NAG水平升高,Vaidya VS,et al.KidneyInt.2011 Feb;79(4):464-70.,2年随访研究结果示，基线尿NAG水平与微量蛋白尿的缓解相
17、关,2年随访中蛋白尿缓解的频率随基线NAG水平相关，基线NAG水平越低，蛋白尿缓解的频率越高,Q1-Q4:NAG的四分位范围，Q1 5.7(U/g cr),Vaidya VS,et al.KidneyInt.2011 Feb;79(4):464-70.,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG),氧化应激与炎症标志物8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)晚期糖基化产物(AGE)肿瘤坏死因子受体(TNFR),其
18、他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学,8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG),8-OHdG是DNA氧化损伤产物，是自由基诱导的DNA主要损伤形式之一8-OHdG经尿排泄而不被进一步代谢，故尿8-OHdG水平是评价氧化应激状态的敏感指标,Xu GW,et al.J Pharm Biomed Anal.2004 Sep 21;36(1):101-4.,研究分析了69例T2DM患者及30例健康受试者的24h尿液样本研究结果示：伴大量蛋白尿的糖尿病肾病患者尿8-OHdG水平显著高于健康受试者(P=0.018),且显著高于正常蛋白尿的糖尿病肾病患者(P=0.015)尿8-OHdG排泄率与HbA1c水平显著相
19、关(r=0.287,P=0.022),尿8-OHdG可反应肾功能状况，且与HbA1c水平相关,该研究纳入396名无蛋白尿或微量蛋白尿的T2DM患者随访5年患者尿8-OHdG水平能够预测患者肾病发展情况：肾病进展的患者基线尿8-OHdG水平更高,在能够预测肾病进展的5个因子中，尿8-OHdG水平预测作用最强,Hinokio Y,et al.Diabetologia.2002Jun;45(6):877-82,尿8-OHdG可预测T2DM患者肾病发展,晚期糖基化产物(AGEs),高糖环境下体内积聚的AGEs是糖尿病慢性并发症的致病因素之一AGEs修饰蛋白经肾小球滤过，在肾近曲小管处代谢分解，故尿中A
20、GEs可能与肾小管早期损伤相关,尿AGEs水平与肾病进展同步，与蛋白尿水平相关,Coughlan MT,et al.Am J Nephrol.2011;34(4):347-55.,研究包括68例T1DM患者和216例T2DM患者，并按照蛋白尿水平分成亚组（无蛋白尿组，微量蛋白尿组及大量蛋白尿组）,*与无蛋白尿组相比，P0.05；#与微量蛋白尿组相比，P0.05,尿AGEs水平可预测肾病进展尿AGEs水平与蛋白尿水平显著相关（P0.0001）,血浆AGEs预测T1DM患者肾脏结构改变,该研究纳入103名无蛋白尿的T1DM患者随访5年，按照肾脏基底膜厚度(GBM)变化的程度不同将患者分为快速进展组
21、(FP)或缓慢进展组(SP)结果发现患者血浆AGEs水平在FP和SP组显著不同，且AGEs水平与患者肾脏结构改变间存在相关性,AGEs为MGHI(3-脱氧葡萄糖醛酮和甲基乙二醛氢化咪唑啉酮),Beisswenger PJ,et al.Diabetes Care.2013Oct;36(10):3234-9.,肿瘤坏死因子受体(TNFR),TNFR是肿瘤坏死因子（TNF）的作用受体，存在于不同类型的正常或肿瘤细胞表面，有两种类型（TNFR1和TNFR2）有研究显示，血浆中两种TNFR的水平与GFR有相关性，且独立于蛋白尿TNFR可能成为糖尿病肾病进展的预测指标,TNFR与T1DM患者肾功能恶化相关
22、,该横断面研究纳入363名无蛋白尿(NA)和304名蛋白尿(MA)T1DM患者研究结果示，sTNFR水平与GFR下降相关多元回归模型显示，sTNFR1和sFAS水平可以解释41%的GFR下降，增加年龄和AER两个变量后可解释45%的GFR下降,Niewczas MA,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2009Jan;4(1):62-70.,TNFR预测T2DM患者肾功能恶化,该研究纳入410名伴/不伴蛋白尿的T2DM患者随访12年，研究结果示，TNFR是患者是否发展为ESRD的独立风险因素,Niewczas MA,et al.J Am Soc Nephrol.2012 M
23、ar;23(3):507-15.,糖尿病肾病早期诊断指标,肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白,肾小管损伤指标肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶(NAG),氧化应激与炎症标志物8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)晚期糖基化产物(AGE)肿瘤坏死因子受体(TNFR),其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学,该研究在纳入355名肾功能正常且伴有微量白蛋白尿的T1DM患者随访4-6年,血清尿酸预测可T1DM患者肾功能恶化，但不能预测患者蛋白尿的发展,GFR下降,Ficociello LH,et
24、 al.Diabetes Care.2010Jun;33(6):1337-43.,肾功能下降,蛋白尿进展,蛋白尿缓解,ESRD风险随血尿酸水平下降而降低,RENNAL研究post-hoc结果表明，伴有蛋白尿的患者在服用洛沙坦6个月后血尿酸水平下降者，其发生肾脏事件的风险也降低,Miao Y,et al.Hypertension.2011 Jul;58(1):2-7.,CKD患者尿蛋白组学与正常人不同,Good DM,et al.Mol Cell Proteomics.2010 Nov;9(11):2424-37.,CKD273可预测DM患者肾病进展,该研究纳入16名1型糖尿病人和19名2型糖尿
25、病人，病人按尿白蛋白排泄率的变化分为有进展和无进展的两类，采用毛细管电泳-质谱联用分析法(CE-MS)定性测定尿液中低分子量蛋白质组分结果发现：有进展的DN患者在大量白蛋白尿出现前的3-5年即可用CKD273片段预测DN,Zrbig P,et al.Diabetes.2012Dec;61(12):3304-13.,CKD273,尿蛋白排泄率,代谢组学,代谢组学涉及到生物样品中细胞功能相关的小分子中间体及终产物的测定，可将基因组学，转录组学及蛋白组学的生物信息进行整合，对疾病过程中的病理生理变化进行探究部分研究对代谢组学在肾病领域的应用进行了探讨，为肾病的病理机制、临床诊断等方面提供了新思路因人
26、体代谢存在复杂性，将代谢组学推广至临床实践仍面临重大挑战,糖尿病患者血浆氨基酸及磷脂代谢产物降低,本研究中采用UPLCoa-TOF-MS方法，对8例DN患者，33例无蛋白尿的T2DM患者及25例健康受试者的血浆样本进行测定,研究发现DN患者及T2DM患者血浆中的亮氨酸(A)，二氢神经鞘氨醇(B)及植物鞘氨醇(C)水平显著低于健康受试者提示T2DM及DN患者可能出现氨基酸及磷脂代谢异常,Zhang J,et al.Anal Chim Acta.2009 Sep 14;650(1):16-22.,T2DM患者代谢产物变化可预测大量蛋白发生,研究包括90例T2DM患者及150例高血压患者及对照组，随访2.9年研究结果示，有微量蛋白尿的T2DM患者尿己糖(A)，谷氨酸盐(B)及酪氨酸(C)均显著低于对照组（P值分别为：0.001；0.001；0.006）上述代谢产物的变化对未来大量蛋白尿的发生有预测作用,Pena MJ,et al.Diabet Med.2014 Sep;31(9):1138-47.,小结理想的早期肾病标志物,从目前证据看，血清尿酸和TNFR似乎最有前途。,Thank you,
