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1、遗传性肾炎诊疗规范2023版遗传性肾炎又常称A1.Port综合征(AIPOrtSyndrOme,AS),主要表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性减退，常伴有感音神经性耳聋和前圆锥形晶状体等眼部异常，极少数患者尚伴有弥漫性平滑肌瘤，由编码基底膜IV型胶原的CO1.4A3/4/5基因发生突变所致。1927年，A1.port首次将家族性血尿及神经性耳聋联系，当时称该病为“遗传性家族性先天性出血性肾炎”，1961年Wi1.1.iamson等提议将有明显遗传倾向，临床上主要表现为血尿、耳聋，且自然病程有显著性别差异的疾病命名为AIPort综合征，之后AS又被称为“遗传性肾炎”“眼-耳-肾综合征”“遗传性血尿
2、肾病耳聋综合征”等。来自欧美地区的资料显示人群AS基因突变发生率为1：(5OO(MOOOO)o由于肾活检指征不同，不同地区接受肾活检儿童中，AS占比波动在我国肾活检病理研究资料显示，0.73%1.2%患者病理诊断为ASo不同的资料还显示，终末期肾病患者中AS占0.2%5%,占儿童慢性肾衰竭患者的1.8%3%,占各年龄接受肾移植患者的O.6%23%.AS是儿童持续性血尿的常见原因。【发病机制】目前已发现IV型胶原3-5链编码基因CO1.4A3,CO1.4A4和CO1.4A5突变可分别引起不同类型ASO现已发现AS有3种遗传方式，分别为伴X染色体显性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。X连锁
3、显性遗传型AS最多见，约占85%,发病率为1/1万，致病基因为编码IV型胶原a5链的CO1.4A5基因，位于Xq21q22,共有51个外显子。目前已经报道了数百种突变，突变类型多种多样。突变位置分布于整个基因，不断有新的突变位点被发现。X连锁显性遗传型AS有1个亚型累及CO1.4A5和CO1.4A6基因，即从CO1.4A5基因到CO1.4A6基因2号外显子的缺失。迄今国外已报道的具有这样突变的AS系共20余个，我国学者也确定并报道了这样的病例。基因分析结果证实CoUA6基因缺失断点在第2内含子中的患者除具有AS的临床表型外，还伴有弥漫性平滑肌瘤。常染色体隐性遗传AS约占15%,其发病率为1/5
4、万，分别由Co1.4A3和CO1.4A4基因纯合或复合杂合突变引起，其中CO1.4A3突变居多，尚未发现有二者共同引起的AS报道。C0UA3和CO1.4A4基因分别编码IV型胶原a3和a4链，都位于2q35-37表型较严重的病例均为Co1.4A3或COUA4基因的纯合子突变或复合杂合子突变。截至目前，在常染色体隐性遗传型AS患者中发现的Co1.4A3或C01.4A4基因突变位点达IOO余个，以单碱基突变为主，且突变位置分布于整个基因。常染色体显性遗传型AS非常罕见，是CO1.4A3或CO1.4A4基因的单个杂合突变引起的。我国学者发现CoUA3基因单个杂合突变还可致局灶节段性肾小球硬化，其电镜
5、下肾小球基底膜(g1.omeru1.arbasementmembrane,GBM)无异常，并无AS患者GBM特征性改变。IV型胶原是GBM中主要的细胞外基质蛋白。肾小球内皮细胞、系膜细胞和足细胞均可合成和分泌IV型胶原分子，其被分泌后自我组建成多边形网状结构的IV型胶原网。IV型胶原网与层黏蛋白网、巢蛋白、蛋白聚糖及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞正常的结构形态，同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。作为胶原家族的一个成员，IV型胶原分子同样是由3条a链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子。现已证实参与
6、IV型胶原分子结构的a链至少有6种，分别命名为a1.(IV)a6(IV)链，它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编码，C01.4A1和C01.4A2在染色体13q34,CO1.4A3和CO1.4A4在染色体2q35-37,Co1.4A5和CO1.4A6定位于X染色体Xq22,6种a链自发聚集，形成3种不同的原体，不同的原体又构建组成3种不同的胶原网。第1种为由akda2(IV)-oi1.aIa2(IV)链构成的IV型胶原网，在未发育成熟的肾单位广泛表达；在肾小球发育过程中GBM中的IV型胶原网发生转变，a3a4a5(IV)三聚体取代a1.a1.a2(IV)三聚体。第2种为由
7、a3a4a5(IV)-a3a4a5(IV)链构成的IV型胶原网,它们仅在GBM、远端肾小管基底膜(tubu1.arbasementmembrane,TBM)以及肺泡基底膜、眼和耳蜗基底膜表达。第3种为Ha1.a2(!V)-a5a5a6(N)链构成的N型胶原网，它们在肾脏的鲍曼囊壁和集合管基底膜表达，在GBM、表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜均不表达。以上CO1.4A3.CO1.4A4和Co1.4A5基因突变造成相应a链分子表达异常，a链自发聚集隙碍，不能形成正常的IV型胶原网，而且易于降解，最终影响基底膜的结构与功能。胚胎发育期，足细胞足突的分化受到GBM的IV型胶原a1.a1.a2链和a3a4a
8、5链三聚体调节，GBM的IV型胶原a1a1.a2链三聚体持续性存在导致足细胞足突融合；GBM结构受损后与足细胞脱离，以及足细胞凋亡增加，从而导致足细胞丢失。AS患者蛋白尿形成和局灶节段性肾小球硬化与上述足细胞变化有关。AS晚期，肾脏对足细胞和GBM受损进行修复，上皮细胞-间充质干细胞转化为成纤维细胞，促发肾脏间质纤维化。【病理】大体表现早期无明显病变，后期体积缩小，皮质变薄，呈菱缩肾。1 .光镜病理改变不具特异性，早期肾脏结构大致正常，肾小球可从局灶节段系膜增生逐渐发展至肾小球硬化，肾间质可从炎症细胞浸润发展为间质纤维化，并伴有肾小管萎缩。其他的肾小球病变还包括：节段毛细血管壁硬化，系膜区轻度
9、不规则增宽，鲍曼囊壁节段增厚，局灶性毛细血管内皮细胞和/或系膜细胞增多等。肾小球球性硬化、TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化、泡沫细胞出现、小动脉管壁增厚是晚期表现。2 .免疫荧光多数病例呈阴性，少数可见C3和IgM在肾小球系膜区及沿GBM呈节段性或弥漫性颗粒状沉积。应用特异性的抗N型胶原不同a链的抗体在肾脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，观察不同a链分布连续性，可用于X连锁显性遗传型男性、女性以及常染色体隐性遗传型AS的诊断。3 .电镜透射电镜是诊断AS主要手段。电镜下可观察到AS特征性的病理改变，GBM广泛增厚、变薄或厚薄不均，以及致密层增厚、分裂为其典型病变。GBM致密层增厚，充以无特
10、殊排列的微细的纤维样结构、使之呈撕裂状和蛛网状，其中常混有微小的电子致密颗粒。GBM弥漫性变薄多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。目前仍认为GBM弥漫性增厚、撕裂为诊断AS的病理依据，其他病理变化如GBM变薄等则要结合家族史、GBM中W型胶原a链的表达以及遗传学特征予以诊断，尤其要与薄基底膜肾病鉴别。【临床表现】AS是IV型胶原a链分子病变的一种遗传性疾病,IV型胶原不仅分布于肾小球基底膜,还分布晶状体前囊膜、视网膜及内耳等部位的基底膜。其临床表现不仅涉及肾脏，还累及其他系统。1.肾脏表现血尿是AS患者最常见临床表现，为肾小球性血尿。X连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜
11、下血尿，甚至可在出生后几天内出现血尿。镜下血尿的外显率为100约67%的AS男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10-15岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或剧烈运动后出现。X连锁显性遗传型AS的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者表现为肉眼血尿。几乎所有常染色体隐性遗传型的患者均表现血尿，而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为50%-60%,一般不超过80%。X连锁显性遗传型AS男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，蛋白尿呈渐进性加重，甚至出现肾病综合征范围的蛋白尿，后者发生率为30%40%.本病高血压不常见，但高血压的发生率和严重程度也随年龄而增加，且多发
12、生于男性患者。X连锁显性遗传型AS男性患者肾脏预后极差，近90%患者在40岁之前发展至终末期肾病。进展速度每个家系间有差异，从出现肾功能异常至肾衰竭通常为510年。部分X连锁显性遗传型AS女性患者也会出现肾衰竭，至40岁约有12%患者，60岁以上有30%4)%的患者出现肾衰竭。许多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰竭,所有患者几乎30岁前均出现肾衰竭。常染色体显性遗传型的患者临床表现相对较轻，在50岁后才进展到终末期肾病。4 .听力障碍AS患者听力障碍表现为感音神经性耳聋，发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，两侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助纯音测听诊断，渐累及全音域，甚至影响日常的对
13、话交流。目前，尚无先天性耳聋的报道。X连锁显性遗传型AS男性耳聋发生率高于女性，发生年龄也较女性早。有报道X连锁显性遗传型AS男性、女性耳聋的发生率分别约为81%和19%,而常染色体隐性遗传型AS约66.6%的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋。3-眼部病变AS患者特征性眼部病变包括前圆锥形晶状体、眼底黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部视网膜病变。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。前圆锥形晶状体多于20-30岁时出现,迄今报道的最小患者为13岁男性,有60%-70%的X连锁型男性、10%的X连锁显性遗传型女性以及
14、约70%的常染色体隐性遗传型AS患者出现前圆锥形晶状体。AS特异性的视网膜病变通常不影响视力，用眼底镜或视网膜摄像的方法可见眼底黄斑周围或视网膜赤道部有暗淡，甚至苍白的点状和斑点状病灶，病变会伴随肾功能的减退而进展。约70%X连锁显性遗传型男性、10%的X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型AS患者视网膜病变与耳聋和前圆锥形晶状体并存，但视网膜病变出现时间早于圆锥形晶状体，病变常与早期肾衰竭相关。其他病变有后层多形性营养不良和复发性角膜糜烂，较少见。目前，尚未见常染色体显性遗传型AS患者伴眼部受累的报道。4 .弥漫性平滑肌瘤(diffuse1.eiomyomatosis)某些青少
15、年型AS家系或患者伴有显著的平滑肌过度生长，食管、气管和女性生殖道为常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等。Co1.4A5基因的5,端存在染色体微缺失(延伸至CO1.4A6基因)的X连锁遗传型患者中有2%-5%可见平滑肌瘤。2003年，我国报道了首例A1.POrt综合征伴弥漫性平滑肌瘤的病例。5 .其他表现另有一些其他的变异类型，如有一些有AS患者合并多发性周围神经病变、肌菱缩、血小板病(巨血小板减少症)和多发性畸形等。另有一些患者有高脯氨酸血症，可有癫痫发作、异常脑电图.【诊断与鉴别诊断】自1927年AIPOrt描述并命名本病始，其后40年始终以“血尿+耳聋+肾衰竭家族史”这一
16、临床综合征标准诊断本病。20世纪80年代电子显微镜技术的应用揭示了本病GBM典型的超微结构改变，在此基础上，F1.imer等提出了诊断AS的4条标准，即血尿或慢性肾衰竭家族史、肾活检电镜检查有典型改变、进行性感音神经性耳聋、眼部改变。1996年GregOry等在总结前人研究的基础上提出诊断AS的10条标准，对于无家族史的患者的诊断，至少应符合诊断标准中的4条指标。以上诊断标准均存在不足，所以并未被广泛采纳和应用。2013年AIPort综合征国际工作小组提出了目前采用较多的诊断标准：临床表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿患者具备如下任一条则可拟诊为AS：AS家族史；排除其他疾病引起的血尿、
17、肾功能不全家族史；感吾神经性耳聋、锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。主要临床表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿患者具备如下任一条标准则可确诊为AS：肾活检电镜检查可见GBM致密层出现特异性的超微病理病变；免疫荧光显微镜发现皮肤基底膜a5(IV)链表达异常，或肾小球基底膜a345(W)链的表达异常；基因测序发现COUA3/4/5基因突变。因此，诊断AS至少应包括临床症状、病理、家系分析遗传类型、基底膜中IV型胶原链表达、基因测序等方面。在收集临床资料时，尿常规以及肾功能的检查固然必要，同时也应借助纯音测听检查和眼裂隙灯检查来判断有无肾外症状，如感音神经性耳聋和眼部异常。CoUA3/4/
18、5基因检测是AS诊断和分型的“金标准”，基因检测不仅无创，而且有助于遗传咨询，并能够发现无症状的基因携带者和进行产前诊断。随着测序技术的发展，采用AS靶向基因测序或全基因组外显子测序，已大大节约医疗成本，缩短检测时间。对于极少数测序不能确诊的患者，仍有必要行肾活检明确诊断。AS应该与同时有肾脏病变和耳聋的遗传性疾病鉴别，这些遗传性疾病主要有受体缺陷病(TSPAN24、DDR1)、线粒体相关肾病(CoQ6)、细胞骨架蛋白编码基因突变(MYH9)、纤毛病(A1.MSD以及离子通道病(KCNJIO、ATP6V1.B1.)o【治疗】AS无特异性治疗，目前主要为：一方面是用药物延缓AS进展，推迟肾衰竭的
19、发生；另一方面试图通过新技术治愈疾病，即通过基因干扰或干细胞治疗修复肾小球基底膜结构。1.药物治疗AS的自然病程是随着年龄增长，蛋白尿逐渐加重，肾功能进行性减退，最终出现肾衰竭。目前研究显示，减轻蛋白尿、抗肾脏纤维化等治疗均能延缓AS进展的速度，进而延缓肾衰竭的出现。临床主要应用于AS患者治疗的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)阻断剂和环抱素A(CSA),这些药物在消除患者水肿的同时，可明显减少尿蛋白，延缓肾脏病变的进展，尽可能延长患者的生存期。血管紧张素转换酣抑制剂(ACE1.)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在多种肾小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公认，有临床试验和动物模型实验
20、都显示血管紧张素转换酶抑制剂对AS有一定的治疗作用:能减少尿蛋白、保护肾小球渡过功能、延缓肾脏病变的进展。可能的作用机制为：调节肾小球血流动力学；抑制血管紧张素H、内皮素、TGF-B等的表达；改善血管内皮细胞功能，减少肾小球毛细血管对蛋白的通透性，减少蛋白尿等。CSA是一种免疫抑制剂，能够用于治疗和控制肾病患者的蛋白尿。近年来基础研究发现，CSA还可通过稳定足细胞骨架等非免疫作用机制，减少尿蛋白。其他能够延缓AS肾衰竭的治疗还包括HMG-COA还原酶抑制剂、骨形成发生蛋白7(bonemorphogeneticprotein7,BMP-7)Anti-microRNA和胶原受体拮抗剂等。但目前相应
21、的研究报道还十分有限，其作用尚需要进一步证实。2 .修复AS肾小球GBM结构的治疗AS是由于编码肾小球GBM的V型胶原a链基因突变导致肾小球GBM结构异常的肾脏疾病,治愈AS的根本方法即修复AS肾小球GBMo主要方法有基因和干细胞治疗。基因治疗是指利用转基因技术，使足细胞分泌正常a3、a4、a5链，修复肾小球基底膜，从而治疗AS。但目前基因治疗仍面临严峻挑战，主要包括缺乏安全有效的目的基因载体，转染效率低等，因此基因治疗用于临床目前尚不成熟。近年来实验研究发现，骨髓、胚胎和羊水干细胞分别治疗CO1.4A3和CO1.4A5基因敲除的AS小鼠模型后，可明显改善AS小鼠肾组织病理和肾功能,但尚未在临
22、床开展此类研究。3 .肾脏替代治疗AS患者进展至终末期肾病(eGFR15m1.min)阶段需进行肾脏替代治疗。AS患者ESRD时可选择腹膜透析或血液透析治疗。对于AS进展至ESRD的患者，肾移植是有效的治疗措施，整体存活率优于其他肾脏疾病的肾移植。然而国外报道，3%5%接受肾移植的AS患者移植后体内对移植肾的正常GBM产生抗体,进而发生抗GBM肾炎，致使移植失败。我国尚未见AS患者移植后发生抗GBM肾炎的病例。4 .遗传咨询对于确诊为A1.port综合征及遗传基因型明确的家系，如有再次生育需求，可进行产前基因诊断，明确胚胎或胎儿在出生前明确是否遗传该家系的突变基因。对A1.port综合征家系成员做基因型筛查，有助于合理、正确地进行遗传咨询和生育指导。推荐阅读A1.port综合征诊疗共识专家组.A1.port综合征诊断和治疗专家推荐意见J.中华肾脏病杂志，2018(3)：227-231.
