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1、第四十四章抗病毒药和抗真菌药,温州医科大学周红宇,第四十四章抗病毒药和抗真菌药 温州医科大学,第一节 抗病毒药,1959 碘苷70年代末 阿昔洛韦90年代 抗艾滋病病毒药物,第一节 抗病毒药1959 碘苷,吸附、穿入、脱壳、复制/转录和翻译、装配、释放。,DNA病毒,RNA病毒:,吸附、穿入、脱壳、复制/转录和翻译、装配、释放。DNA病毒,利巴韦林抗病毒谱广：甲型肝炎病毒HAV,丙型肝炎病毒HCV,流感病毒，腺病毒，疱疹病毒，呼吸道合胞病毒机制：阻止肌苷酸转化为鸟苷酸，抑制病毒的mRNA和蛋白合成-抑制病毒的复制和传播呼吸道，红细胞，脑脊液，胎盘，乳汁气雾吸入治疗呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎最
2、佳；急性甲肝和丙肝不良反应少:溶血性贫血（还原型谷胱甘肽）；致畸,一、广谱抗病毒药,磷酸化后抑制病毒合成酶：单磷酸脱氢酶，RNA多聚酶，mRNA鸟苷转移酶。,利巴韦林一、广谱抗病毒药磷酸化后抑制病毒合成酶：单磷酸脱氢酶,干扰素：,干扰病毒吸附、穿入、脱壳、复制/转录和翻译、装配和释放各环节。,JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）通路,干扰素：干扰病毒吸附、穿入、脱壳、复制/转录,数百种抗病毒蛋白：1）蛋白激酶：始动因子磷酸化失活，抑制病毒肽链启动；2）寡腺苷酸合成酶：激活RNA酶，病毒及宿主细胞的RNA降解；3）磷酸二酯酶：降解tRNA,抑制病毒肽链延长。免疫调节作用：、激活巨噬细胞、N
3、K 细胞；促进 B 细胞的增生;上调Th 细胞上白细胞介素受体的表达；增强CD8+细胞功能。,机制,数百种抗病毒蛋白：机制,天然人型：IFN-N1，葛兰素（英），惠福仁重组人型：IFN-2a，罗氏公司（瑞士），罗扰素；IFN2b：先灵葆雅（美），干扰能复合干扰素：C-IFN，安进公司（美），干复津。,制剂,自然型与复合型普通干扰素与长效干扰素,天然人型：IFN-N1，葛兰素（英），惠福仁制剂自然型与复合,应用,流感，心肌炎，腮腺炎，乙脑，慢活肝，巨细胞病毒感染等,1 发热：第一针高热。2感冒样综合征：发热、寒战、乏力、恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。解热镇痛药。3其他：骨髓抑制、失眠、焦虑、抑郁、
4、兴奋、脱发等；诱发自身免疫性疾病,不良反应,应用流感，心肌炎，腮腺炎，乙脑，慢活肝，巨细胞病毒感染等1,二、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药,反转录病毒，HIV-1和HIV-2,侵入CD4+（T细胞),反转录酶,整合酶,蛋白酶,融合,二、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药反转录病毒，HIV-1和H,1.核苷反转录酶抑制药(NRTIs)嘧啶类：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定嘌呤类：去羟肌苷2.非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)3.蛋白酶抑制药(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦 4.整合酶抑制剂 雷特格
5、韦5.进入抑制剂 马拉维若6.融合抑制剂 恩夫韦肽,1.核苷反转录酶抑制药(NRTIs),齐多夫定脱氧胸苷衍生物,第一个NRTIs，AIDS首选，抗HIV-1,HIV-2；三磷酸化物竞争性抑制RNA逆转录酶而抑制DNA病毒合成,并插入病毒DNA链使DNA合成终止；用于艾滋病及其相关综合症：降低发病率，阻断母婴传播，治疗痴呆和血栓性血小板减少症口服吸收快，可进入脑脊液；与葡萄糖醛酸结合排出抑制骨髓，肝功能不全者易发生常与拉米夫定或去羟肌苷合用；不能与司他夫定合用(拮抗),齐多夫定脱氧胸苷衍生物第一个NRTIs，AIDS首选，抗H,扎西他滨脱氧胞苷衍生物,抗HIV-1单用不如齐多夫定，多与其他抗H
6、IV药合用：扎西他滨+齐多夫定+蛋白酶抑制剂用于艾滋病，相关综合症及临床状况恶化者。口服吸收好，但受食物和抗酸药影响；脑脊液浓度不如齐多夫定；主要经肾脏排泄，肾功能不全者减量剂量依赖性外周神经炎：避免与司他夫定，去羟肌苷，氨基糖苷类和异烟肼合用,扎西他滨脱氧胞苷衍生物抗HIV-1,常用药物比较,药物结构抗病毒吸收脑脊液消除应用不良反应齐多夫定脱氧胸苷HI,鸡尾酒疗法,可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应拉米夫定+齐多夫定+蛋白酶抑制剂扎西他滨+齐多夫定+蛋白酶抑制剂去羟肌苷+齐多夫定+蛋白酶抑制剂,药物相互作用,扎西他滨与司他夫定，去羟肌苷，氨基糖苷类和异烟肼合用，外周神经炎发生增加更
7、昔洛韦与去羟肌苷同服，更昔洛韦吸收减少，去羟肌苷吸收增加齐多夫定减少司他夫定的磷酸化，不宜合用,鸡尾酒疗法可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应药物相,三、抗疱疹病毒,三、抗疱疹病毒,第四十四章抗病毒药和抗真菌药课件,阿昔洛韦为核苷类抗DNA病毒药抑制DNA多聚酶、单纯疱疹病毒 首选药物；水痘-带状疱疹病毒，EB病毒常见不良反应：胃肠功能紊乱与青霉素和头孢菌素类合用，血浓度升高。伐昔洛韦阿昔洛韦的前体药口服浓度较高，减少服药次数。更昔洛韦对单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的作用似阿昔洛韦对巨细胞病毒作用强100倍；骨髓抑制发生率较高用于艾滋病,器官移植,恶性肿瘤时严重巨细胞病毒感染性肺炎
8、、肠炎、视网膜炎等,阿昔洛韦,磷甲酸,抑制病毒DNA多聚酶，选择性较高巨细胞、单纯疱疹、带状疱疹病毒；HIV病毒口服差,静脉给药AIDS患者巨细胞性视网膜炎，耐阿昔洛韦的单纯疱疹感染；与更昔洛韦合用于耐药患者。可致肾毒性、低血钙、心律失常等,磷甲酸抑制病毒DNA多聚酶，选择性较高,碘苷,取代胸腺嘧啶而使DNA合成受阻，抑制DNA病毒，如疱疹病毒和牛痘病毒毒性大，仅局部用于眼和皮肤DNA病毒感染,碘苷取代胸腺嘧啶而使DNA合成受阻，抑制DNA病毒，如疱疹病,四、抗流感病毒药物,金刚乙胺和金刚烷胺抑制A型流感病毒，大剂量对B型及风疹病毒有效阻止病毒进入细胞，抑制病毒RNA脱壳及释放核酸预防金刚乙胺
9、作用强，抗病毒谱广，脂溶性低，中枢副作用少。,流感病毒分为ABC三型，其中A型最易变异。病毒颗粒表面有2种糖蛋白，血细胞凝集素（H1-H17），神经氨酸酶（N1-N10），共135种亚型。H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类，其他感染禽类，猪等。具有高致病性：H5N1、H7N7、H7N9、H9N2。1997年，香港，H5N1人禽流感感染；于2013年，上海，安徽，H7N9型禽流感。,四、抗流感病毒药物金刚乙胺和金刚烷胺流感病毒分为ABC三型，,奥司他韦（达菲，奥塞米韦）前药A型和B型流感病毒，抑制神经氨酸酶减少传播，流行性感冒恶心呕吐,奥司他韦（达菲，奥塞米韦）,扎那米韦A型和B型流感病毒
10、，抑制神经氨酸酶易产生抗药性，哮喘和慢阻肺无效且有危险适应于成年人或12岁以上,扎那米韦,五、抗肝炎病毒药物,拉米夫定：慢性乙肝，目前最有效药物之一/激发变异？干扰素：阿德福韦恩替卡韦,五、抗肝炎病毒药物拉米夫定：慢性乙肝，目前最有效药物之一/,第二节 抗真菌药,第二节 抗真菌药,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素咪 唑 类三 唑 类,浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎,各种癣菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素浅部真菌病,分类-按结构和来源分,抗生素类唑类丙烯胺类嘧啶类,分类-按结构和来源分抗生素类,一、抗生素
11、类,两性霉素B(庐山霉素)制霉素灰黄霉素,一、抗生素类两性霉素B(庐山霉素),两性霉素B(庐山霉素),多烯类抗深部真菌药：广谱,强,不易耐药与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏细菌无效红细胞和肾小管上皮细胞胞浆膜富含固醇，致毒性口服生物利用度5，肌注难吸收，不易透过BBB,肝脏代谢。,两性霉素B(庐山霉素)多烯类抗深部真菌药：广谱,强,不易耐,静脉滴注：治疗深部真菌首选药;与氟胞嘧啶合用鞘内给药：真菌性脑膜炎口服：肠道感染局部外用：皮肤，指甲，黏膜等浅表部真菌感染不良反应较多,常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌 食、贫血、低血压、肾损害、溶血等两性霉素B脂类制剂：脂
12、质体、脂质体复合物、胶样分散剂型等,静脉滴注：治疗深部真菌首选药;与氟胞嘧啶合用,制霉素,多烯类抗深部真菌药：对念珠菌属活性高毒性大，不宜全身应用口服：肠道白色念珠菌感染，可引起暂时性胃肠道反应。局部应用：皮肤黏膜白色念珠菌感染,复方康纳乐霜：制霉菌素、硫酸新霉素、短杆菌肽和曲安缩松复方曲安缩松：制霉菌素、新霉素、短杆菌肽、确炎舒松A。,制霉素 多烯类抗深部真菌药：对念珠菌属活性高复方康纳乐霜：制,灰黄霉素(grifulvin,grisactin),非多烯类抗浅表真菌药：各种皮肤癣菌治疗头癣(最好)、体癣、股癣、甲癣等机制抑制真菌有丝分裂:干扰微管蛋白聚合形成微管干扰真菌DNA合成：结构似鸟嘌
13、呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA外用无效；口服,分布全身,病变组织亲和力大。抑菌，感染层脱落疗程长。头痛头晕；恶心呕吐；皮疹；粒细胞较少；致畸致癌,灰黄霉素(grifulvin,grisactin)非多烯,二、唑类-广谱抗真菌药,分类:咪唑类 酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑 表浅部真菌感染首选药。三唑类 伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑 深部真菌感染首选药,毒性低.机制:抑制14-去甲基酶 抑制真菌麦角固醇合成,二、唑类-广谱抗真菌药分类:,咪唑类酮康唑(ketoconazole),第一个广谱口服抗真菌药 口服吸收差异大，食物、抗酸药、抑制胃酸分泌药等均影响其吸收（需要胃酸）；分布广,但不易
14、进脑 口服或局部外用，治疗各种浅表、深部真菌病 不良反应多：胃肠道反应、皮疹、头晕、嗜睡、畏光、肝毒性、内分泌异常,咪唑类酮康唑(ketoconazole)第一个广谱口服,克霉唑;咪康唑(达可宁);益康唑口服不易吸收,外用,联苯苄唑(bifonazole)双重阻断麦角固醇合成-广谱高效真皮内活性持续久-治疗皮肤癣菌感染 局部外用,克霉唑;咪康唑(达可宁);益康唑口服不易吸收,外用联苯苄,共同的特点：高效，广谱，低毒;口服有效强度:伏立康唑 伊曲康唑氟康唑10500；5100；520倍（酮康唑）,伊曲康唑（斯皮仁诺)：组织胞浆菌和芽生菌感染的首选药；肝毒性低，无内分泌异常。氟康唑：易透过血脑屏障
15、，与氟胞嘧啶合用治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎首选；致畸，孕妇禁用。伏立康唑：耐药少，耐氟康唑和两性霉素者仍有效。,三唑类广谱抗真菌药,共同的特点：高效，广谱，低毒;口服有效强度:伏立康唑,三、丙烯胺类,特比萘芬(terbinafine)亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角质毛发等长期留存 抑制鲨烯环氧酶而抗真菌细胞膜固醇合成 口服或外用治疗浅表真菌感染：甲癣。对深部真菌单用效差，与两性霉素B或唑类合用有效不良反应轻，肝炎和皮疹少见。,三、丙烯胺类特比萘芬(terbinafine),四、嘧啶类,氟胞嘧啶(flucytosine)广谱，深部真菌口服吸收快而完全，分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔作用机制转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰DNA合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成 临床应用与两性霉素B联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎,单药剂量减少；体外药敏试验协同；肝肾毒性不叠加,四、嘧啶类氟胞嘧啶(flucytosine)单药剂量减少；,Thank you,Thank you,
